Механизмы клик кляк: Механизм трансформации «Клик-кляк» (Диван книжка)

Механизм трансформации «Клик-кляк»

В последнее время этот механизм трансформации для диванов «Клик-Клак» все больше и больше завоевывает сердца покупателей.   

Во-первых, это короб для белья, на который и устанавливается вторая и основная часть дивана – металлокаркас. На металлокаркас же в свою очередь настилаются мягкие элементы. Это может быть как пенополиуретан, так и пружинный блок. Завершающей составляющей является съемный чехол, который при загрязнении можно сдать в химчистку.

По ссылке можно посмотреть: Все диваны Клик-Кляк

По большому счету — это усовершенствованный механизм трансформации «Книжка».

В чем же его модернизация? Основная модификация — это металлокаркас. Рама металлическая с перемычками из березовых лат. Они придают дополнительную упругость спальному месту. С металлическим каркасом у мебельных инженеров появилось больше возможности для создания более удобной и практичной мебели. Появилось три рабочих положения: положение «сидя», положение «лежа» и промежуточное положение «релакс», в котором спинка дивана наполовину опущена. В таком положении Вам будет приятно расслабиться, приняв полулежащее положение. 

Дополнительный комфорт и удобство создадут четыре независимых друг от друга «уха». «Ушами» мы будем называть подлокотники дивана. Каждое «ухо» независимо от соседнего имеет четыре положения. От горизонтального – до почти вертикального. Если все «уши» мы полостью расправим до горизонтального положения, то получим достаточно большое спальное место. И так же наоборот: если «уши» полностью поднимем, то диван займет совсем немного места. Если один подлокотник немного приподнять, то он послужит Вам подголовником.

 

 

Достаточно интересными являются кресла. Они имеют точно такой же механизм, чехол и короб, как и у дивана, только меньших размеров. Такие же «уши» и ящик для белья. Раскладываются они так же, как и диваны.

 

 

 

<- все механизмы трансформации дивановЦ

Замок NSM для механизма Клик Кляк (Крашеный)

Замок для дивана Клик кляк фиксируется внутри ящика для белья. Имеет положения — сидя, полусидя и лежа. Изготовлен из стали 3 мм. Цена за комплект.

Цена1800 руб

Параметры для платежной системы для формирования чеков:

Ставка НДС:

Предмет расчета:

Способ расчета:

Цена 1800 руб

Описание товара

           Клик-кляк – это название, которое произошло от сходства со звуком, который появляется при трансформации конструкции из положения «сидя» в «лежа» и наоборот.

          В отличие от большинства других механизмов, диван «Клик-кляк» имеет 3 положения спинки: «сидя», «лежа» и «полулежа» (или, как его еще называют, «релакс»).

          Диваны с механизмом «Клик-кляк», как правило, оснащены большим вместительным бельевым коробом.  

   Одним из главных преимуществ данного механизма является его 

экономичность. Стандартные диваны «Клик-кляк» сопоставимы по цене с диванами «книжка». При этом, более просты в трансформации и имеют более надежный стальной каркас. Диван «Клик-кляк» — комфортен. Имеет высокую спинку, поэтому на нем удобно сидеть, а в положении лежа образует полноценное спальное место, пригодного для ежедневного сна.

        В основе металлического основания «Клик-кляка» устанавливаются березовые ламели. При выборе качественного матраса спальное место приобретает отличный ортопедический эффект.

        Однако, нужно учитывать, что при трансформации дивана в положение лежа спинке необходимо определенное место, т.е.  данную модель не получится вплотную пододвинуть к стенке.  

      

Замок NSM – это связующий механизм двух частей каркаса дивана: спинки и сидения. Именно благодаря ему происходит изменение положения спинки. В отличии от оригинального замка, NSM обладает усиленной конструкцией из стали толщиной 3 мм.

         ОКРАШЕННЫЙ замок позволяет избежать мелкой металлической стружки в бельевом коробе, которая может появиться при трении деталей НЕокрашенного замка. 

Механизм трансформации дивана клик кляк THM-00016 (2 положения) — Timhome.ru

• Производитель: TimLine
• Артикул: THM-00016
• Модель: THM-00016

Описание

Механизм трансформации Клик Кляк удобен тем, что в кровати можно находиться как лежа, так и полусидя. Это очень удобно для тех, кто любит завтракать в постели или же в случае, когда человек болен. Все дело в том, что все знают, что кушать лежа нельзя, а вот такой механизм быстро решает эту проблему. Для того чтобы диван переделать под кровать достаточно всего лишь положить всю конструкцию на спинку, но при этом сильно придерживать сидение, дождаться громкого щелчка и движением от себя закончить разлаживать. По идеи если все сделаете правильно, то из дивана легко разложиться полуторная или двуспальная кровать, все будет зависеть от функциональности и размеров дивана.

Механизм клик кляк купить в Москве можно как в обычном специализированном по кроватям и другой мебели магазине, так и сидя дома, у компьютера посетив наш интернет-магазин Timhome. К тому же зачем куда-то ходить, если всего лишь в несколько нажатий мышки есть возможность выбрать нужный механизм, ознакомится со всеми функциями и характеристиками, просмотреть, все фотографии которые представлены для показа товара. Заходите, выбирайте, делайте заказ и сами убедитесь, что мы предлагаем качество и приемлемые цены.

Страна производитель: Турция

Диван клик-кляк — принципы работы механизма

Такой предмет мебели, как диван давно уже стал неотъемлемой частью интерьера каждой квартиры. В одних он занимает почетное место в гостиной, в других он заменяет собой кровать, а в третьих стоит на просторной кухне, служа своеобразным уголком уюта или домашнего чаепития. Современные технологии производства мебели уже шагнули далеко вперед, что привело к масштабному изобилию выбора, среди которого несложно растеряться. В статье мы расскажем о наиболее востребованной и популярной разновидности дивана: с механизмом под несколько забавным названием “клик-кляк”. Что он из себя представляет, о каких его особенностях следует знать до покупки, и, наконец — как выбрать диван, чтобы он служил верой и правдой не один год?

Диван с механизмом “клик-кляк”

Огромное количество среднестатистических граждан выбирают диван в свою квартиру, исходя из его внешнего вида, стоимости и размера. Данный подход не совсем правильный. Чтобы купить действительно хороший и удобный диван, следует точно определиться с функциями, которые от него ожидаются.

Диваны “клик-кляк”: главные недостатки и преимущества

Модели диванов с механизмом “клик-кляк” считаются вполне доступными в своем ценовом сегменте, их большой выбор радует глаз, позволяя воплотить в реальность свои предпочтения в интерьере квартиры, но вот стать полноценной заменой двуспальной кровати они вряд ли смогут. Из этого следуют следующие минусы диванов “клик-кляк”:

• требуют много пространства около стены для раскладывания;
• продольная полоса посередине дивана в разложенном состоянии не позволяет почувствовать себя спящим на кровати;
• при интенсивной эксплуатации могут несколько расшататься крепежные детали, что приводит к характерному щелкающему звуку при раскладывании дивана.

На этом все недостатки заканчиваются, и становится ясно: каждый из немногочисленных “минусов” модели дивана с механизмом “клик-кляк” напрямую связан с ее раскладыванием. Это значит, что такая модель не является лучшим выбором в качестве спального места или же замены двуспальной кровати.

Если говорить о преимуществах таких диванов, то их количество значительным образом перевешивает недостатки. К неизменным плюсам такой мебели относятся:

• Колоссальная возможность выбора дизайна, размеров, расцветок и форм.
• Очень длительный срок службы за счет использования производителями металлических деталей и креплений. Диваны с механизмом “клик-кляк” — чуть ли не единственные, способные эксплуатироваться более 10 лет.
• Если не учитывать продольную складку на разложенном диване посередине, получается вполне себе ровное и просторное спальное место, без дополнительных неровностей.
• Разные размеры позволяют подобрать диван как для небольших комнат, так и для офисных помещений. Большим преимуществом обладают съемные или регулируемые подлокотники.
• Вместительный ящик для белья — неизменная особенность любого дивана с механизмом “клик-кляк”. В него свободно поместятся не только постельные принадлежности, но и другие объемные вещи.

Такой диван можно поставить в гостиную, на кухню или в детскую

Пожалуй, такие диваны можно смело отнести к наиболее простым способам раскладывания. Оно занимает не больше минуты, не требуя никаких дополнительных усилий в виде вытаскивания подушек и предварительного поднимания поверхностей.

Принцип работы механизма “клик-кляк”

Принцип раскладывания дивана “клик-кляк” известен всем своей простотой и представляет собой следующую очередность действий:

1. Чтобы разложить диван, надо взяться за низ его сиденья (желательно посередине) и приподнять вверх до характерного щелчка.
2. Затем сиденье нужно потянуть вперед. Оно послушно потянет за собой спинку дивана, образуя просторное спальное место.
3. Большинство моделей дают возможность фиксации спинки под углом 45 градусов. Для этого достаточно поднять спинку разложенного дивана до щелчка. На таком, “полуразложенном” варианте очень удобно подремать перед телевизором или почитать книжку.

Кроме размера, расцветки и типа раскладывания существуют еще немаловажные принципы выбора дивана для своей квартиры. Это материалы изготовления и обивки. Ведь именно от них напрямую зависят длительность эксплуатации мебели и ее стоимость.

Материалы каркаса и обивки: какой выбрать?

Наиболее выносливым и практичным выбором станет совмещенный вариант: металлический каркас с днищем и ящиком из МДФ. Модели, в которых в составе указан материал ДСП лучше исключить из своего внимания вообще, даже несмотря на их доступную стоимость, срок эксплуатации никогда не превышает 3 лет. Практичным решением стане покупка дивана, днище которого выполнено в виде решетки из древесины (дуб, береза, бук): это обеспечит вентиляцию, что положительно влияет на сохранность мебели и здоровье ее владельцев.

Каркас дивана с механизмом “клик-кляк”

Очень важную роль в сохранности внешнего вида дивана играет материал обивки. Если присмотреться к нынешним каталогам мебельных производителей, то можно увидеть, что для каждого варианта используется отдельная ткань. Наиболее популярными являются:

• Гобелен. Этот материал заслуженно относится к наиболее прочным. Он на 80% состоит из натурального хлопка, что защищает его от внешних воздействий. Минусами такой обивки считаются грубоватая шероховатость поверхности и довольно высокая цена.
• Флок. Ткань с бархатистой на ощупь поверхностью, на 1/3 состоящая из натурального хлопка. Это предотвращает обивку от быстрого изнашивания и даже делает ее устойчивой к острым коготкам домашних питомцев.
• Жаккард. В составе такой обивки хлопка меньше, чем у гобелена или флока, ее главная особенность: ручная работа, что объясняет высокую стоимость ткани. Устойчивая к изнашиванию и повреждениям, такая обивка дольше всех сохраняет свой первозданный вид, тем самым радуя владельцев мебели не один год.

Модель с жаккардовой обивкой

Рекомендации по выбору дивана “клик-кляк”

Бесспорно, покупаемая модель должна нравиться своим дизайном и удачно гармонировать с интерьером комнаты или даже всей квартиры. Но все же, как бы сильно не нравилась та или иная модель или же какой бы привлекательной не казалась ее стоимость, непосредственно перед покупкой всегда следует придерживаться данных рекомендаций:

• Не нужно стесняться пристально проверять диван в торговом зале или во время доставки: разложите его пару раз, пройдитесь руками по каркасу и обивке — в механизме не должно быть никаких заеданий, а на корпусе недопустимы занозы, торчащие нитки и выглядывающий наружу набивочный материал.
• Продавец может нахваливать наличие ортопедического матраса, умолчав при этом о значительном влиянии данной особенности дивана на его стоимость. Диван с механизмом “клик-кляк” нельзя назвать отличной альтернативой двуспальной кровати, поэтому переплачивать за особенный матрас нет смысла.
• Если диван покупается на кухню, то можно обойтись и без подлокотников: они занимают собой значительное количество места, не представляя из себя особо важной роли в практическом смысле.

Диваны с механизмом “клик-кляк” нельзя отнести к новинкам современного производства мебели: они были невероятно популярны еще во времена СССР. На данный момент прежним остался лишь механизм раскладывания и его название, а все остальное: каркас, обивка и внешний вид подверглись изменениям. Сегодня эти модели не утратили своей популярности и по-прежнему радуют владельцев своей практичностью, красотой дизайна и долгим сроком эксплуатации.

Клик-кляк(книжка) – механизм раскладки. — ADK

Клик-кляк (книжка).

Клик-кляк, или клик-клак – это механизм трансформации, который представляет собой усовершенствованный вариант всем известной «книжки». Современный, стильный и удобный диван «клик-кляк» отлично подойдет для использования в качестве постоянного или же гостевого спального места, станет находкой для комнаты подростка.

Два положения дивана

Фиксация спинки в сложенном  положении сопровождается негромким «клацающим» звуком, благодаря чему диван и получил свое название. Выбирая, купить диван «клик-кляк» или остановиться на другой модели, обратите внимание на удачное изобретение французских мебельщиков, позволяющее с комфортом наслаждаться просмотром телевизора или просто отдохнуть после трудового дня.

Попробовать механизм трансформации можно, например, на модели нашего производства «Барселона». Этот диван не только стильно и современно выглядит, но и раскладывается в полноценное спальное место, вполне пригодное для двух человек.

Чтобы разложить диван «клик-кляк», его необходимо взять за сидение снизу посередине и поднять немного вверх. Зафиксировав спинку в необходимом положении, сидение опускают вниз.

Преимущества «клик-кляков»:

Удобное и надежное спальное место. Размер места для сна, которое получается в результате трансформации, может быть разным, но в любом случае оно будет очень удобным. Ровное, надежно закрепленное, оно способно выдерживать значительные нагрузки.

Вместительный короб для постельных принадлежностей. Благодаря большому пространству под сидением дивана, туда без труда вместится не только постельное белье, но и многое другое. Это позволяет рационально использовать пространство в помещении.

Возможность ремонта. Проверенный временем механизм очень редко ломается, но если такое все же происходит, то отремонтировать его можно быстро, просто и недорого. Достаточно веской причиной купить диван «клик-кляк» является и тот факт, что каждый конструктивный элемент механизма по возможности меняют или исправляют без замены всей конструкции.

На таких диванах очень удобно сидеть. Высокая спинка дает возможность полностью расслабиться и комфортно облокотиться. Невысокая стоимость.

Недостатки механизма:

Недостаток у таких диванов, пожалуй, только один: невозможность поставить вплотную к стенке. Чтобы изменить положение спинки, потребуется дополнительное место между диваном и стеной.

В целом, диван «клик-кляк» – это удачное приобретение для любого помещения. Чаще всего эта мебель производит впечатление легкости и отсутствия лишних деталей. С ручками, без ручек и актуальные сегодня модели с немного приподнятыми в районе ручек сидениями, удобные как в сложенном, так и в разложенном виде, такие диваны – настоящая находка для любителей минимализма и комфорта.

Например, в комнату подростка или молодого человека идеально впишется  диван «Барселона», которая создает ощущение свободы и независимости. Так же для семейной гостиной мы рекомендуем  купить диван «клик-кляк» модели «Барселона», его размеры позволят комфортно расположиться всей семьей и провести теплый вечер за просмотром любимого фильма.

Related

Механизм дивана клик-кляк книжка. Размер спального места

Диван — ключевой элемент в гостиной и зоне отдыха, в домашнем кабинете.Именно диван задает стиль и характер гостиной комнаты.

Диван — ключевой элемент в гостиной и зоне отдыха, в домашнем кабинете. Классические диваны для гостиной, представляют собой стандартные конфигурации мебели: широкая спинка, подлокотники и спокойная обивка. Модерн четкие линии, прямые формы и ровные изгибы без резких форм. Именно диван задает стиль и характер гостиной комнаты. Он прекрасно дополнит ваш интерьер, а также будет радовать ваших гостей, атмосферой комфорта и уюта.

Характеристики механизма дивана клик-кляк книжка:

Размер спального места в разложенном состоянии: 1300Х1950 мм.

Габаритные размеры (ШХДХВ): 1100Х1950Х1000 мм.

Механизм выполнен из металлических профилей сечением 30Х30 мм, толщина стенки профиля 1,5 мм. В механизме используются березовые ламели шириной 53 мм, которые крепятся к рамке с помощью накладных латодержателей. Расстояние между ламелями 80 мм. Механизм дивана упакован в картонный короб размером: 2000Х650Х120 мм. Подлокотники продаются отдельно от механизма дивана.

Бельевой ящик с ортопедическим основанием, подъемным механизмом и газовыми амортизаторами, разнообразные модели кроватей, как с бельевым ящиком, так и с ортопедическим основанием, комплекты мебели и отдельные предметы мебели для спальни и детской комнаты, винные шкафы и тумбы,шкафы-купе, диваны, отгрузка мебели во все регионы, выбор клиентом транспортной компании, низкие цены на мебель, матрасы, наматрасники и комплектующие для мебели, поможем создать  дизайн интерьера, подобрать матрас с ортопедическими свойствами, мягкий, жёсткий или средней жёсткости матрас, стороны матраса с разной степенью жёсткости, ортопедическая решетка для кровати с опорами и без них, шкаф в кровать, подставка под матрас с ограничителями, бельевой ящик для дивана, купить мебель с доставкой по Москве, Московской области и в регионы.

Мебельная фабрика «Аврора» — Механизмы трансформации

Механизмы трансформации мягкой мебели

Говоря о механизмах нужно понимать, «плохих» и «хороших» механизмов трансформации не бывает. Но бывает неверный подход к выбору дивана для конкретной комнаты. Подбирая диван по типу трансформации, обращайте внимание на детали: особенности конструкции, легкость и скорость раскладывания, соприкосновение с полом и наличие бельевого ящика.Так же важно и назначение будущего дивана – ежедневное использование или раскладывание от случая к случаю?

Тик-так

Простой и надежный механизм. Основным преимуществом является ровное и удобное спальное место. «Тик-так» не нужно отодвигать от стены при раскладывании – конструкция дивана выдвигается вперед.

Модели с механизмом «Тик-так» — «Левел», «Флореста», «Ричмонд», «Рио»

Еврокнижка (релакс)

Простой и надежный механизм. Основное отличие в том, что посадочное место просто выкатывается вперед е, а конструкция изначально предусматривает наличие вместительного бельевого ящика. При этом образуется релакс положение, создающее неповторимый комфорт посадки.

Модели с механизмом «Еврокнижка» — «Сиэтл», «Соренто»

Книжка (нулевая стена)

Один из самых простых механизмов, очень практичен в использовании. Фабрика «Аврора» доработала этот механизм, создав систему «нулевой стены», то есть при раскладке не нужно отодвигать диван от стены.

Модели с механизмом «Книжка» — «Дискавери», «Инфинити»

Венеция/Высоковыкатной

Наиболее популярным для угловых диванов считается механизм «Венеция». В разложенном виде диван образует просторное спальное место. Подобным механизмом является «Высоковыкатной» — при раскладывании он выдвигается вперед еще на 1 деление, образуя спальное место длиной около 2 метров.

Модели с механизмом «Венеция» — «Гранд», «Честер», «Неаполь», «Прага», Высоковыкатной — «Неаполь», «Венера»

Клик-кляк

Механизм, похожий на «книжку», особенностью этой модели является возможность поставить диван не только в положения, предназначенные для сидения и сна, но и в положение полу-лежа.

Модели с механизмом «Клик-Кляк» — коллекция «Пальмира»

Молекулярные механизмы, с помощью которых HERV-K Gag препятствует сборке ВИЧ-1 Gag и инфекционности частиц | Ретровирология

1.

Баннерт Н., Курт Р. Ретроэлементы и геном человека: новые взгляды на старые отношения. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101 (Приложение 2): 14572–9.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

2.

Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al.Начальная последовательность и анализ человеческого генома. Природа. 2001. 409 (6822): 860–921.

CAS Статья PubMed Google ученый

3.

Вентер Дж. К., Адамс М. Д., Майерс Э. У., Ли П. У., Фреска Р. Дж., Саттон Г. Г. и др. Последовательность генома человека. Наука. 2001. 291 (5507): 1304–51.

CAS Статья PubMed Google ученый

4.

Boeke JD, Stoye JP. Ретротранспозоны, эндогенные ретровирусы и эволюция ретроэлементов.В: Coffin JM, Hughes SH, Varmus HE, редакторы. Ретровирусы; 1997. С. 343–436. https://books.google.co.jp/books?id=x6XuCAAAQBAJ&pg=PA92&lpg=PA92&dq=Retrotransposons,+Endogenous+Retroviruses,+and+the+Evolution+of+Retroelements.&source=bl&ots=xHgMSbMe9v&sig=nKT0ev4jkjvEIRiCM0OJv5OKeX8&ZvhbLTAhWCvrwKHQZvCX4Q6AEIQDAD#v= onepage & q = Ретротранспозоны% 2C% 20Эндогенные% 20Ретровирусы% 2C% 20и% 20the% 20Evolution% 20% 20Ретроэлементов. & f = false.

5.

Stoye JP.Исследования эндогенных ретровирусов показывают продолжающуюся эволюционную эпопею. Nat Rev Microbiol. 2012. 10 (6): 395–406.

CAS PubMed Google ученый

6.

Тернер Г., Барбулеску М., Су М., Йенсен-Симан М.И., Кидд К.К., Ленц Дж. Вставные полиморфизмы полноразмерных эндогенных ретровирусов у людей. Curr Biol. 2001. 11 (19): 1531–5.

CAS Статья PubMed Google ученый

7.

Беймфорде Н., Ханке К., Аммар И., Курт Р., Баннерт Н. Молекулярное клонирование и функциональная характеристика эндогенного ретровируса человека K113. Вирусология. 2008. 371 (1): 216–25.

CAS Статья PubMed Google ученый

8.

Боллер К., Шонфельд К., Лишер С., Фишер Н., Хоффманн А., Курт Р. и др. Эндогенный ретровирус человека HERV-K113 способен продуцировать интактные вирусные частицы. J Gen Virol. 2008. 89 (Pt 2): 567–72.

CAS Статья PubMed Google ученый

9.

Lee YN, Bieniasz PD. Восстановление инфекционного эндогенного ретровируса человека. PLoS Pathog. 2007; 3 (1): e10.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

10.

Деванье М., Харпер Ф, Ришо А., Летцельтер С., Рибет Д., Пьерон Г. и др. Идентификация инфекционного предшественника множественных копий эндогенных ретроэлементов HERV-K человека.Genome Res. 2006. 16 (12): 1548–56.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

11.

Оно А. Сборка ВИЧ-1 на плазматической мембране. Вакцина. 2010; 28 (Приложение 2): B55–9.

CAS Статья PubMed Google ученый

12.

Адамсон К.С., Фрид Е.О. Сборка, высвобождение и созревание вируса иммунодефицита человека типа 1. Adv Pharmacol.2007; 55: 347–87.

CAS Статья PubMed Google ученый

13.

Sundquist WI, Krausslich HG. Сборка, бутонизация и созревание ВИЧ-1. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2 (7): a006924.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

14.

Bieniasz PD. Клеточная биология генеза вирионов ВИЧ-1. Клеточный микроб-хозяин. 2009. 5 (6): 550–8.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

15.

Баласубраманиам М., освобожденный Е.О. Новые взгляды на сбор и торговлю ВИЧ. Физиология (Bethesda). 2011; 26 (4): 236–51.

CAS Статья Google ученый

16.

Джордж М., Швеке Т., Беймфорде Н., Хон О., Чудак С., Циммерманн А. и др. Идентификация сайтов расщепления протеазой в реконструированном полипротеине Gag элемента HERV-K (HML-2). Ретровирология. 2011; 8:30.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

17.

Краус Б., Боллер К., Рейтер А., Шниерле Б.С. Характеристика белка Gag эндогенного ретровируса К человека: идентификация сайтов расщепления протеазой. Ретровирология. 2011; 8:21.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

18.

Monde K, Contreras-Galindo R, Kaplan MH, Markovitz DM, Ono A. Человеческий эндогенный ретровирус K Gag объединяется с Gag ВИЧ-1 и снижает эффективность высвобождения и инфекционность ВИЧ-1.J Virol. 2012. 86 (20): 11194–208.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

19.

Чудак С., Беймфорде Н., Джордж М., Циммерманн А., Лауш В., Ханке К. и др. Идентификация доменов поздней сборки эндогенного ретровируса-K человека (HML-2). Ретровирология. 2013; 10: 140.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

20.

Heslin DJ, Murcia P, Arnaud F, Van Doorslaer K, Palmarini M, Lenz J. Одна аминокислотная замена в сегменте белка CA внутри Gag, который имеет сходство с вирусом иммунодефицита человека типа 1, блокирует инфекционность эндогенного ретровируса человека Провирус К. в геноме человека. J Virol. 2009. 83 (2): 1105–14.

CAS Статья PubMed Google ученый

21.

Биеда К., Хоффманн А., Боллер К. Фенотипическая гетерогенность человеческих эндогенных ретровирусных частиц, продуцируемых линиями клеток тератокарциномы.J Gen Virol. 2001. 82 (Pt 3): 591–6.

CAS Статья PubMed Google ученый

22.

Хербст Х., Заутер М., Мюллер-Ланцш Н. Экспрессия К-элементов эндогенного ретровируса человека в половых клетках и трофобластических опухолях. Am J Pathol. 1996. 149 (5): 1727–35.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

23.

Grow EJ, Флинн Р.А., Чавес С.Л., Бейлесс Н.Л., Воссидло М., Веше Д.Д. и др.Внутренняя реактивация ретровирусов в преимплантационных эмбрионах и плюрипотентных клетках человека. Природа. 2015; 522 (7555): 221–5.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

24.

Muster T, Waltenberger A, Grassauer A, Hirschl S, Caucig P, Romirer I, et al. Эндогенный ретровирус, полученный из клеток меланомы человека. Cancer Res. 2003. 63 (24): 8735–41.

CAS PubMed Google ученый

25.

Contreras-Galindo R, Kaplan MH, Leissner P, Verjat T., Ferlenghi I, Bagnoli F, et al. Элементы эндогенного ретровируса К (HML-2) человека в плазме людей с лимфомой и раком груди. J Virol. 2008. 82 (19): 9329–36.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

26.

Лоуэр Р., Лоуэр Дж., Курт Р. Вирусы в каждом из нас: характеристики и биологическое значение последовательностей эндогенных ретровирусов человека.Proc Natl Acad Sci USA. 1996. 93 (11): 5177–84.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

27.

Vogetseder W, Dumfahrt A, Mayersbach P, Schonitzer D, Dierich MP. Антитела в сыворотке крови человека, распознающие рекомбинантный белок внешней мембраны, кодируемый геном оболочки эндогенного ретровируса человека K. AIDS Res Hum Retrovir. 1993. 9 (7): 687–94.

CAS Статья PubMed Google ученый

28.

Гарнизон К.Е., Джонс Р.Б., Мейкледжон Д.А., Анвар Н., Ндхлову Л.К., Чепмен Дж. М. и др. Ответы Т-клеток на эндогенные ретровирусы человека при ВИЧ-1-инфекции. PLoS Pathog. 2007; 3 (11): e165.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

29.

СенГупта Д., Тандон Р., Виейра Р.Г., Ндхлову Л.С., Лаун-Хехт Р., Ормсби С.Е. и др. Сильный человеческий эндогенный ретровирус-специфический Т-клеточный ответ связан с контролем ВИЧ-1 при хронической инфекции.J Virol. 2011. 85 (14): 6977–85.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

30.

Тандон Р., СенГупта Д., Ндхлову Л.С., Виейра Р.Г., Джонс Р.Б., Йорк В.А. и др. Идентификация человеческих эндогенных ретровирус-специфических Т-клеточных ответов у вертикально инфицированных ВИЧ-1 субъектов. J Virol. 2011. 85 (21): 11526–31.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

31.

Contreras-Galindo R, Gonzalez M, Almodovar-Camacho S, Gonzalez-Ramirez S, Lorenzo E, Yamamura Y. Новая RT-PCR в реальном времени для количественного определения РНК-нагрузки эндогенных ретровирусов типа K (HERV-K) человека в образцы плазмы: повышенные титры РНК HERV-K у пациентов с ВИЧ-1, получавших не супрессивные схемы ВААРТ. J Virol Methods. 2006. 136 (1–2): 51–7.

CAS Статья PubMed Google ученый

32.

Контрерас-Галиндо Р., Каплан М.Х., Марковиц Д.М., Лоренцо Э., Ямамура Ю.Обнаружение вирусной РНК HERV-K (HML-2) в плазме людей, инфицированных ВИЧ типа 1. AIDS Res Hum Retrovir. 2006. 22 (10): 979–84.

CAS Статья PubMed Google ученый

33.

Контрерас-Галиндо Р., Лопес П., Велес Р., Ямамура Ю. Инфекция ВИЧ-1 увеличивает экспрессию эндогенных ретровирусов типа K человека (HERV-K) in vitro. AIDS Res Hum Retrovir. 2007. 23 (1): 116–22.

CAS Статья PubMed Google ученый

34.

Контрерас-Галиндо Р., Каплан М.Х., Контрерас-Галиндо А.С., Гонсалес-Эрнандес М.Дж., Ферленги И., Джусти Ф. и др. Характеристика эндогенных ретровирусных элементов человека в крови ВИЧ-1-инфицированных. J Virol. 2012. 86 (1): 262–76.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

35.

Li SK, Leung RK, Guo HX, Wei JF, Wang JH, Kwong KT, et al. Обнаружение и идентификация бактериальных и вирусных элементов плазмы у пациентов с ВИЧ / СПИДом по сравнению со здоровыми взрослыми.Clin Microbiol Infect. 2012. 18 (11): 1126–33.

CAS Статья PubMed Google ученый

36.

Lefebvre G, Desfarges S, Uyttebroeck F, Munoz M, Beerenwinkel N, Rougemont J, et al. Анализ уровня экспрессии ВИЧ-1 и смысла транскрипции путем высокопроизводительного секвенирования инфицированной клетки. J Virol. 2011. 85 (13): 6205–11.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

37.

Контрерас-Галиндо Р., Каплан М.Х., Хе С., Контрерас-Галиндо А.С., Гонсалес-Эрнандес М.Дж., Каппес Ф. и др. ВИЧ-инфекция свидетельствует о широком распространении новых центромерных эндогенных ретровирусов человека. Genome Res. 2013. 23 (9): 1505–13.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

38.

Гонсалес-Эрнандес М.Дж., Кавальколи Д.Д., Сартор М.А., Контрерас-Галиндо Р., Мэн Ф., Дай М. и др. Регулирование транскриптома эндогенного ретровируса К (HML-2) человека с помощью белка Tat ВИЧ-1.J Virol. 2014. 88 (16): 8924–35.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

39.

Гонсалес-Эрнандес MJ, Swanson MD, Contreras-Galindo R, Cookinham S, King SR, Noel RJ, Jr., et al. Экспрессия человеческого эндогенного ретровируса типа К (HML-2) активируется белком Tat ВИЧ-1. J Virol. 2012. 86 (15): 7790–805.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

40.

Sun Z, Pan J, Hope WX, Cohen SN, Balk SP. Белок гена восприимчивости опухоли 101 подавляет трансактивацию рецептора андрогена и взаимодействует с p300. Рак. 1999. 86 (4): 689–96.

CAS Статья PubMed Google ученый

41.

Платт Э.Дж., Верли К., Кухманн С.Е., Чезебро Б., Кабат Д. Влияние поверхностных концентраций CCR5 и CD4 на инфекции, вызванные макрофагетропными изолятами вируса иммунодефицита человека 1 типа.J Virol. 1998. 72 (4): 2855–64.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

42.

Wei X, Decker JM, Liu H, Zhang Z, Arani RB, Kilby JM, et al. Появление резистентного вируса иммунодефицита человека 1 типа у пациентов, получающих монотерапию ингибитором слияния (Т-20). Антимикробные агенты Chemother. 2002. 46 (6): 1896–905.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

43.

Гарнье Л., Родитель Л. Дж., Ровински Б., Цао С. X., Уиллс Дж. У. Идентификация ретровирусных поздних доменов как детерминант размера частиц. J Virol. 1999. 73 (3): 2309–20.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

44.

Гонда М.А., Ааронсон С.А., Элмор Н., Зеве В.Х., Нагашима К. Ультраструктурные исследования поверхностных характеристик нормальных и опухолевых клеток человека в культуре тканей с помощью сканирующей и просвечивающей электронной микроскопии.J Natl Cancer Inst. 1976; 56 (2): 245–63.

CAS Статья PubMed Google ученый

45.

Демиров Д.Г., Оно А, Оренштейн Ю.М., Фрид Е.О. Сверхэкспрессия N-концевого домена TSG101 ингибирует образование почки ВИЧ-1, блокируя функцию позднего домена. Proc Natl Acad Sci USA. 2002. 99 (2): 955–60.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

46.

Chu HH, Chang YF, Wang CT. Мутации в альфа-спирали непосредственно с С-конца по отношению к основной области гомологии капсидного белка вируса иммунодефицита человека типа 1 нарушают мультимеризацию Gag и заметно ухудшают продукцию вирусных частиц. J Biomed Sci. 2006. 13 (5): 645–56.

CAS Статья PubMed Google ученый

47.

Gamble TR, Yoo S, Vajdos FF, von Schwedler UK, Worthylake DK, Wang H, et al. Структура карбоксиконцевого домена димеризации капсидного белка ВИЧ-1.Наука. 1997. 278 (5339): 849–53.

CAS Статья PubMed Google ученый

48.

Джоши А., Нагашима К., освобожденный Е.О. Мутация дилейцин-подобных мотивов в капсиде вируса иммунодефицита человека типа 1 нарушает сборку вируса, взаимодействия gag-gag, связывание gag-мембраны и созревание вириона. J Virol. 2006. 80 (16): 7939–51.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

49.

Klein KC, Reed JC, Tanaka M, Nguyen VT, Giri S, Lingappa JR. Химеры Gag ВИЧ-лейциновая молния образуют промежуточные соединения, содержащие ABCE1, и устойчивые к РНКазам незрелые капсиды, аналогичные тем, которые образуются Gag ВИЧ-1 дикого типа. J Virol. 2011. 85 (14): 7419–35.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

50.

Оно А., Вахид А.А., Джоши А., Фрид Е.О. Ассоциация gag вируса иммунодефицита человека типа 1 с мембраной не требует наличия в нуклеокапсиде очень основных последовательностей: использование нового анализа мультимеризации Gag.J Virol. 2005. 79 (22): 14131–40.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

51.

von Schwedler UK, Stray KM, Garrus JE, Sundquist WI. Функциональные поверхности капсидного белка вируса иммунодефицита человека 1 типа. J Virol. 2003. 77 (9): 5439–50.

Артикул Google ученый

52.

Робинсон Б.А., Рид Дж. С., Гири С.Д., Суэйн Дж. В., Лингаппа Дж. Р..Временно-пространственная карта, которая определяет конкретные этапы, на которых действуют критические поверхности в доменах Gag MA и CA во время сборки незрелого капсида ВИЧ-1 в клетках. J Virol. 2014. 88 (10): 5718–41.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

53.

Hogue IB, Grover JR, Soheilian F, Nagashima K, Ono A. Gag индуцирует слияние сгруппированных липидных рафтов и обогащенных тетраспанином микродоменов в сайтах сборки ВИЧ-1 на плазматической мембране.J Virol. 2011. 85 (19): 9749–66.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

54.

Grover JR, Llewellyn GN, Soheilian F, Nagashima K, Veatch SL, Ono A. Роли, которые играет капсид-зависимая индукция кривизны мембраны и взаимодействия Gag-ESCRT в привлечении тезерина к сайтам сборки ВИЧ-1. J Virol. 2013. 87 (8): 4650–64.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

55.

Ako-Adjei D, Johnson MC, Vogt VM. Ретровирусный капсидный домен определяет размер вириона, морфологию и сборку gag в вирусоподобные частицы. J Virol. 2005. 79 (21): 13463–72.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

56.

Танака М., Робинсон Б.А., Чутирака К., Гири К.Д., Рид Дж. К., Лингаппа Дж. Р.. Мутации консервативных остатков в основной области гомологии останавливают сборку Gag ВИЧ-1 как промежуточного продукта, нацеленного на мембрану, содержащего геномную РНК и клеточные белки.J Virol. 2015; 90 (4): 1944–63.

Артикул PubMed Google ученый

57.

Келлер П.В., Адамсон К.С., Хейманн Дж.Б., Фрид Е.О., Стивен А.С. Ингибитор созревания ВИЧ-1 бевиримат стабилизирует незрелую решетку Gag. J Virol. 2011. 85 (4): 1420–8.

CAS Статья PubMed Google ученый

58.

Ли Ф., Гойла-Гаур Р., Зальцведель К., Килгор Н. Р., Реддик М., Маталлана С. и др.PA-457: мощный ингибитор ВИЧ, который нарушает конденсацию ядра, воздействуя на позднюю стадию процессинга Gag. Proc Natl Acad Sci USA. 2003. 100 (23): 13555–60.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

59.

Вигерс К., Руттер Дж., Коттлер Х., Тессмер У., Хоэнберг Х., Краусслих Х. Последовательные этапы созревания частиц вируса иммунодефицита человека, выявленные по изменениям отдельных сайтов расщепления полипротеина Gag.J Virol. 1998. 72 (4): 2846–54.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

60.

Джоликер П., Балтимор Д. Влияние продукта гена Fv-1 на образование и интеграцию провирусной ДНК в клетках, инфицированных вирусами мышиного лейкоза. Proc Natl Acad Sci USA. 1976; 73 (7): 2236–40.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

61.

Сведа М.М., Соейро Р.Ограничение хозяина вируса лейкемии Friend: синтез и интеграция провируса. Proc Natl Acad Sci USA. 1976. 73 (7): 2356–60.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

62.

Джерн П., Гроб Дж. М.. Влияние ретровирусов на функцию генома хозяина. Анну Рев Жене. 2008; 42: 709–32.

CAS Статья PubMed Google ученый

63.

Best S, Le Tissier P, Towers G, Stoye JP. Позиционное клонирование гена рестрикции ретровируса мыши Fv1. Природа. 1996. 382 (6594): 826–9.

CAS Статья PubMed Google ученый

64.

Kozak CA, Gromet NJ, Ikeda H, Buckler CE. Уникальная последовательность, относящаяся к вирусу экотропного мышиного лейкоза, связана с геном устойчивости к Fv-4. Proc Natl Acad Sci USA. 1984. 81 (3): 834–7.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

65.

Пальмарини М, Мура М, Спенсер Т.Э. Эндогенные бета-ретровирусы овец: новые уроки ретровирусного вмешательства и адаптации. J Gen Virol. 2004; 85 (Pt 1): 1–13.

CAS Статья PubMed Google ученый

66.

Ито Дж., Ватанабэ С., Хирацука Т., Кусе К., Одахара Й., Очи Х. и др. Refrex-1, растворимый фактор рестрикции эндогенных и экзогенных ретровирусов кошек. J Virol. 2013. 87 (22): 12029–40.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

67.

Ито Дж., Баба Т., Кавасаки Дж., Нишигаки К. Наследственные мутации, приобретенные в Refrex-1, ограничивающем факторе против кошачьих ретровирусов, во время его кооптации и приручения. J Virol. 2016; 90 (3): 1470–85.

CAS Статья PubMed Central Google ученый

Границы | Взаимодействие гликозаминогликанов с белками и их роль в заболеваниях человека

Введение

В последнее время заболевание COVID-19, вызванное тяжелым острым респираторным синдромом, связанным с коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), привело к медицинским и экономическим потрясениям во всем мире.Отчеты показали, что гепарансульфат (HS) является незаменимым кофактором для инфекции SARS-CoV-2, взаимодействуя как с гликопротеином SARS-CoV-2, так и с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) в рецептор-связывающем домене (RBD) ( Clausen et al., 2020; Kim et al., 2020). Фактические данные показали, что гепарин и его производные могут способствовать борьбе с инфекцией SARS-CoV-2 и побочными эффектами (Liu et al., 2020; Tandon et al., 2020), воздействуя на взаимодействие между HS и родственными белками.Эти исследования подчеркнули важность взаимодействий между гликозаминогликанами (ГАГ) и белками при заболевании и их роль в качестве новых терапевтических мишеней; эти взаимодействия изучались десятилетиями, но все еще отстают от изучения взаимодействий белок-белок и белок-нуклеиновая кислота из-за к структурной сложности GAG и ограничениям аналитических инструментов.

ГАГ представляют собой семейство линейных и отрицательно заряженных полисахаридов, которые обычно экспрессируются во внутренней и окружающей среде большинства типов клеток, с молекулярной массой примерно 10–100 кДа (Kowitsch et al., 2018). Среди встречающихся в природе полисахаридов структура ГАГ чрезвычайно сложна из-за изменений в типах остатков, типах гликозидных связей, уровнях сульфатирования, положениях сульфатирования и длине цепи. В зависимости от типа гексозамина, гексозы или гексуроновой кислоты в повторяющихся единицах дисахарида и гликозидной связи между этими единицами ГАГ делятся на пять основных типов: несульфатированные ГАГ, такие как гиалуроновая кислота (ГК) (Dymarska et al., 2016) и сульфатированные ГАГ, включая гепарин и HS (Shriver et al., 2012), хондроитинсульфат (CS) (Purushothaman et al., 2012), дерматансульфат (DS) (Yamada and Sugahara, 2008) и кератансульфат (KS) (Pomin, 2015). Гепарин (~ 2,3 сульфатных группы на дисахарид) и HS (~ 0,8 сульфатных групп на дисахарид) состоят из основных дисахаридных повторов (GlcA / IdoA β 1-4GlcNAc α 1-4) _n , а 3- и Положения 6 остатка глюкозамина или карбоксильной группы уроновой кислоты могут быть замещены или не замещены сульфатными группами.Гепарин и HS привлекли наибольшее внимание и были тщательно изучены из-за их высокого сульфатирования и разнообразной биологической активности, что также является нашей первоочередной задачей в данном документе. За исключением HA, все GAG млекопитающих связаны с коровым белком с образованием протеогликанов (PG). Структура белковых ядер, состав цепей гликозаминогликанов и распределение протеогликанов влияют на биологическую активность протеогликанов (Lindahl et al., 2015).

ГАГ имеют жизненно важное значение в области гликобиологии, особенно их многочисленные роли в качестве сигнальных молекул, которые регулируют активность белка и действуют как структурные компоненты и эффекторы клеточной активности.Было продемонстрировано, что ГАГ модулируют множество биологических процессов, начиная от эмбрионального развития, регуляции ферментативной активности, сборки внеклеточного матрикса и связывания лиганда с рецепторами до регуляции клеточной передачи сигналов посредством регуляции различных белков, таких как факторы роста, хемокины и т. Д. и молекулы адгезии (Vallet et al., 2021). Эти процессы особенно важны, когда они связаны с заболеваниями, включая сердечно-сосудистые заболевания (Wight, 2018), рак (Ma et al., 2020), инфекционные заболевания (Kamhi et al., 2013), нейродегенеративные заболевания (Huynh et al., 2019), воспалительные реакции (Morla, 2019) и заживление ран (Salbach et al., 2012). Схематическое изображение структуры ГАГ и их взаимодействия с белками и функциями, относящимися к конкретным заболеваниям, показано на рисунке 1.

Рисунок 1 . Схематическое изображение структуры ГАГ и их взаимодействия с белками и функциями, относящимися к конкретным заболеваниям.

Связывание между ГАГ и белками носит явно ионный характер. Неионные силы, включая водородные связи и гидрофобное взаимодействие, иногда также играют важную роль в формировании комплексов GAG-белок (Capila and Linhardt, 2002). До недавнего времени было спорным, что связывание между ГАГ и белками неспецифично, поскольку все больше и больше исследований показывают относительно высокую селективность последовательности ГАГ для специфического связывания с определенными белками. Положение связывания и специфичность были продемонстрированы на рисунке 2 на примере комплекса фактор роста фибробластов (FGF) — рецептор FGF (FGFR) — гепарин (Schlessinger et al., 2000). Более того, передача сигналов FGF1 и FGF2 через FGFR 1c продемонстрировала четко различающуюся специфичность при скрининге против библиотеки химиоферментативно синтезированных HS с определенными структурами (Schultz et al., 2017). Дополнительные примеры специфичности взаимодействий GAG-белок включают 2- O -сульфат-GlcA, содержащий гексасахарид HS, селективно активирующий кофактор гепарина II (Sankarayanarayanan et al., 2017), причем HS 3- O преимущественно распознается Спайковый гликопротеин SARS-CoV-2 (Tiwari et al., 2020), и 3- O -сульфатированный октасахарид HS, специфически связывающийся с гликопротеином D вируса простого герпеса 1 типа (Huang et al., 2017). Кроме того, высокопроизводительное исследование с использованием HS-микроматрицы показало, что HS-связывающие белки, включая FGF2 и несколько хемокинов, требуют явно разных лигандов на HS (Zong et al., 2017). Обзор, посвященный теме селективности взаимодействий ГАГ-белок, был недавно написан Кьелленом и Линдалом (Kjellen and Lindahl, 2018). Избирательность этих взаимодействий является фундаментальной для создания миметиков HS в качестве многообещающих терапевтических средств.

РИСУНОК 2 . Пространственная структура комплекса FGF-FGFR-гепарин. (A) Вид поверхности. (B) Вид ленточной конструкции. Фрагменты гепарина (ΔUA-GlcNS6S-IdoA2S-GlcNS6S-IdoA2S-GlcNS6S), которые контактируют с двумя FGF2 (показаны зеленым и оранжевым) и двумя FGFR1 (показаны фиолетовым и красным), представлены в виде шариков и палочек. Указаны аминокислотные остатки, участвующие во взаимодействии. Рисунок был подготовлен с использованием кода PDB 1FQ9, о котором первоначально сообщалось в ссылке Schlessinger et al.(2000).

Возрастает интерес к изучению основ взаимодействий GAG-белок и их роли в заболеваниях человека. В частности, новые терапевтические средства, направленные на специфические взаимодействия GAG-белок, имеют важное прикладное значение, такое как лечение коронарной пневмонии. Поскольку взаимодействие между ГАГ и белками включает широкий спектр физиологических процессов, влияние их взаимодействия на конкретные заболевания и их потенциальные терапевтические эффекты привлекли большое внимание в попытках найти новые методы лечения или профилактики заболеваний.Чтобы синтезировать структурные аналоги, удалить или изменить структуры или заблокировать взаимодействие с реагентами, необходимо получить определенные механизмы и связывающие последовательности. Недавние прорывы в аналитических инструментах и ​​подходах, особенно основанных на масс-спектрометрии (МС) методах секвенирования GAG и характеристик связывающих мотивов, способствовали лучшему пониманию структурной основы и механизмов взаимодействий GAG-белок, создавая возможность использовать структурное разнообразие ГАГов, чтобы открыть новые методы лечения.Дальнейшее понимание процесса и механизма взаимодействия между ГАГ и белками будет способствовать правильному пониманию возникновения и развития большого числа заболеваний и разработке новых терапевтических подходов.

Этот обзор посвящен взаимодействию между ГАГ и белками и их влиянию на болезни человека. Кроме того, представлены молекулярные основы и механизмы взаимодействия ГАГ-белок. Также обсуждаются последние достижения в области GAG-связывающих белков и аналитических инструментов.Кроме того, представлены перспективы разработки новых терапевтических средств, направленных на специфические взаимодействия GAG-белок.

Заболевания человека, связанные с взаимодействиями ГАГ-белок

Сердечно-сосудистые заболевания

Первым описанным специфическим взаимодействием ГАГ-белок был гепарин и антитромбин, который имеет важное физиологическое значение и использовался в производстве фармацевтических препаратов гепарина в качестве антикоагулянтов для лечения тромбозов. , эмболия и тромбофлебит.Гепарин и низкомолекулярный гепарин (НМГ) ингибируют факторы свертывания крови Ха и IIA, комбинируясь с антитромбином III для предотвращения тромбоза. С тех пор функция ГАГ и их взаимодействие с белками сосудистой системы изучаются. Хотя гепарин успешно используется для предотвращения тромбоза у госпитализированных пациентов, сообщалось, что в профилактических дозах он представляет риск кровотечения (Sunseri et al., 2018). Эта протромботическая побочная реакция, называемая гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ), опосредуется иммунитетом, а также вызвана взаимодействием между гепарином и белком.Продукты гепарина образуют многомолекулярные комплексы с антигенным фактором тромбоцитов 4 (PF4), что приводит к образованию активирующих тромбоциты антител IgG, которые противостоят комплексу гепарин / PF4, который запускает иммунный ответ и вызывает активацию и агрегацию тромбоцитов (Ho and Siordia, 2016 ). Этот процесс приводит к уменьшению количества тромбоцитов и образованию тромбина, что в конечном итоге приводит к тромбоцитопении. В то же время процесс также может сопровождаться формированием венозного или артериального тромбоза, который затем перерастает в тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии (Warkentin, 2018).

Ранние исследования показали, что ГАГ накапливаются в подверженных заболеваниям участках сосудистой системы, например, в точках ветвления, и часто соответствуют отложению липидов. Последующие исследования показали, что ГАГ ковалентно связаны со специфическими коровыми белками и взаимодействуют с различными лигандами внутри интерстициального пространства, помогая регулировать структуру и функцию сосудов. PG также взаимодействуют с множеством рецепторов на поверхности сосудистых клеток, частично регулируя фенотип сосудистых клеток (Wight, 2018).Например, DSPG может способствовать формированию атеросклероза (Edwards et al., 2004), тогда как CSPG может участвовать в процессе утолщения интимы раннего атеросклероза (Wight and Merrilees, 2004). HSPG негативно регулируется атерогенными молекулами; таким образом, липопротеиновая регуляция эндотелина может играть ключевую роль в формировании атеросклероза (Pillarisetti, 2000). Недавно связь между сердечно-сосудистыми заболеваниями и гепарин-связывающим белком (HBP) была подтверждена с помощью методов биоинформатики (Cai et al., 2020), которые показали, что HBP могут действовать как новый биомаркер, связывающий сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, миокардит, ишемия миокарда и инфаркт миокарда (ИМ). Специфические HBP или сигнальные пути могут быть разработаны как новые методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Опухоли

В последние несколько десятилетий было обнаружено, что PG участвуют в функциях и механизмах раковых клеток и играют ключевую роль в адгезии, миграции, инвазии и метастазировании раковых клеток.Протеогликаны HS (HSPG) — это белки, ковалентно связанные с HS. Основные HSPG можно разделить на две основные категории: HSPG на клеточной поверхности (синдеканы и глипиканы) и HSPG базальной мембраны (перлекан, агрин и коллаген типа XVIII). Уровень HSPG снижается или повышается в различных опухолях (De Pasquale and Pavone, 2020). Было обнаружено, что GPC1, HSPG на клеточной поверхности, сверхэкспрессируется при раке груди (Matsuda et al., 2001), глиоме (Saito et al., 2017) и раке поджелудочной железы (Kleeff et al., 1998), но подавляется при колоректальном раке (Knelson et al., 2014). HS может связывать факторы роста для регулирования ангиогенеза, включая факторы роста фибробластов (FGF), факторы роста эндотелия сосудов (VEGF) и факторы роста тромбоцитов (PDGF). Perlecan на поверхности опухолевых клеток может взаимодействовать с лигандом и адапторными белками для усиления передачи сигналов FGF и ангиогенеза опухоли (Whitelock and Iozzo, 2005). Если C-конец перлекана отсутствует, синтез VEGF будет снижен, чтобы подавить ангиогенез опухоли (Sharma et al., 1998). Другие ГАГ также выполняют важные функции в опухолях. CS-E не экспрессируется в нормальных яичниках или цистаденомах, но высоко экспрессируется во внеклеточных матрицах (ECM) аденокарцином яичников, опосредуя связывание VEGF (Ten Dam et al., 2007). Сообщалось, что микросреда опухоли может индуцировать продукцию HA (Tammi et al., 2011). HA высоко экспрессируется при раке груди (Auvinen et al., 2000), раке легких (Pirinen et al., 2001) и раке яичников (Anttila et al., 2000), тогда как экспрессия HA низкая при плоскоклеточном раке и меланоме ( Karjalainen et al., 2000; Косунен и др., 2004). На основании этих исследований аномальные уровни экспрессии PG или структурные изменения PG во время онкогенеза и прогрессирования указывают на их важность в качестве потенциальных биомаркеров возникновения и прогрессирования рака и в качестве терапевтических мишеней.

Инфекционное заболевание

Учитывая их повсеместное распространение и обширные биологические функции, ГАГ являются основной мишенью патогенов в процессе инфекции и играют важную роль в начальном прикреплении патогенов к клеткам-хозяевам.Исследования показали, что ГАГ взаимодействуют с микробными патогенами на поверхности клеток и ECM, чтобы модулировать микробный патогенез и защиту хозяина. Многие патогенные микроорганизмы, такие как вирусы (например, вирус папилломы человека (HPV) (Kines et al., 2009), вирус гепатита C (HCV) (Barth et al., 2003), вирус денге (Dalrymple and Mackow, 2011), бактерии (например, Listeria monocytogenes (Banerjee et al., 2004) и простейшие (например, спорозоиты малярии (Clausen et al., 2012)) могут экспрессировать белки, которые связываются с HS, DS и CS на поверхности клеток, тем самым облегчая процесс инфицирования клетки-хозяина.

Последние данные показывают, что HS, как кофактор инфекции SARS-CoV-2, трансформирует структуру остистого отростка в открытую конформацию посредством взаимодействия шипового гликопротеина в RBD SARS-CoV-2, способствуя связыванию соседних ACE2 (Clausen et al., 2020). Предыдущие эксперименты показали, что HSPG являются важными молекулами клеточной поверхности, участвующими в проникновении в клетки SARS-CoV, обеспечивая сайты связывания для инвазии SARS-CoV на ранней стадии (Lang et al., 2011). Попадание коронавируса NL63 в клетки-хозяева зависит от взаимодействий HS, которые увеличивают плотность вируса на поверхности клетки.Проникновение коронавируса NL63 в клетки-хозяева достигается за счет использования ГАГ в качестве молекул адгезии для увеличения плотности вируса на поверхности клетки, что является примером патогенов, использующих ГАГ для выживания (Milewska et al., 2014). Сообщалось также, что другие микробные патогены, такие как коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ) и грамотрицательная бактерия Pseudomonas aeruginosa (Park et al., 2001), которые могут вызывать респираторные инфекции, также взаимодействуют с ГАГ.

При повреждении кожного барьера ГАГ в месте раны изменяются и могут связываться с патогенами, такими как вирус полиомы клеток Меркеля (MCV) (Schowalter et al., 2011), S. aureus (Liang et al., 1992), Candida (Green et al., 2013) и Leishmania (Fatoux-Ardore et al., 2014). Примером может служить инфекция вирусом полиомы из клеток Меркеля (MCV). MCV — это круговой двухцепочечный ДНК-вирус и возбудитель карциномы из клеток Меркеля, которая является редким, но смертельным видом рака кожи. Когда MCV впервые прикрепляется к клеткам, он в основном связывается с HS на поверхности клетки и, в меньшей степени, связывается с CS. После обработки клеток гепараназой и хондроитиназным сульфатом инфекция MCV значительно страдает.Кроме того, другие заболевания связаны с взаимодействием ГАГ и патогенных микроорганизмов, включая энтероколит (Boyd et al., 1998), диарею (Viboud and Bliska, 2005), кератит (Hayashida et al., 2011) и СПИД (Hayashida). и др., 2015).

Осложнения диабета

Диабет включает группу пожизненных метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, вызванной множеством причин. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, диабет — это заболевание с наибольшим количеством осложнений, включая диабетическую кардиопатию, диабетическую поверхность глаза и диабетическую стопу.Одним из наиболее серьезных осложнений у больных сахарным диабетом является диабетическая нефропатия. Диабетическая нефропатия — серьезное микрососудистое осложнение у пациентов с длительным диабетом. Длительная гипергликемия, вызванная диабетом, может привести к гликозилированию и неферментативному перекрестному связыванию белков и глюкозы или ее производных (Qiu et al., 2020). Ряд дальнейших сложных молекулярных перегруппировок приводит к необратимым конечным продуктам гликирования (AGE). AGE инициируют и ускоряют развитие почечной недостаточности, активируя рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE).С помощью анализа поверхностного плазмонного резонанса (SPR) было обнаружено, что сродство RAGE к низкомолекулярным гепаринам (LMWH) было примерно в 6 раз выше, чем к AGE. Антагонистический эффект НМГ на RAGE помогает улучшить диабетическую нефропатию (Myint et al., 2006). Изменение проницаемости капиллярной стенки клубочка является ранним проявлением диабетической нефропатии, клинически проявляющейся аномальной протеинурией. Базальная мембрана клубочка содержит сильно отрицательно заряженные ГАГ, представленные HS, которые могут препятствовать прохождению заряженных макромолекул.Нейтрализация анионов в стенке капилляров клубочков связана с потерей зависимой от заряда селективности проницаемости клубочков. Снижение HS происходит из-за увеличения экспрессии гена гепараназы-1 в эпителиальных клетках клубочков, индуцированного глюкозой у пациентов с диабетической нефропатией. Гепарин или НМГ можно использовать в качестве ингибиторов гепариназы для эффективного устранения аномальной селективности проникновения клубочков и улучшения диабетической нефропатии (Lewis and Xu, 2008).

Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы (МПС) — это группа заболеваний, вызываемых аномальным накоплением ГАГ.Пациенты имеют генетические дефекты и не вырабатывают лизосомальные ферменты, которые разрушают метаболические ГАГ, или испытывают недостаток в них. В зависимости от дефицита фермента и симптомов МПС делятся на семь различных типов и более подтипов. К сожалению, никакие лекарства не могут вылечить эти заболевания. Большинство исследований посвящено ранней диагностике МПС. В настоящее время заместительная ферментная терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в основном используются в клинике для контроля прогресса МПС и улучшения состояния пациентов (Zhou et al., 2020).

У пациентов с МПС ГАГ накапливаются в клетках, крови и тканях, что со временем приводит к появлению патологических симптомов. Однако точный механизм биологических взаимодействий с накопленными ГАГ и белками остается неясным. Самые последние исследования в этой области показали, что аномально накопленный HS у пациентов с MPS тесно связан с катепсином V и ингибирует его эластолитическую активность. Антагонист HS был способен восстанавливать активность катепсина V (Chazeirat et al., 2021). Новые результаты побуждают исследовать новые подходы к лечению MPS и связанных расстройств, основанных на молекулярном взаимодействии между GAG и белками.

Другие болезни

ГАГ также играют решающую роль в воспалении, неврологических заболеваниях (например, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера (БА) и коровьем бешенстве) и других заболеваниях. О важной роли ГАГ в воспалительной реакции сообщалось в предыдущих исследованиях. Поскольку структурная неоднородность HS обычно сосредоточена в области с высоким содержанием сульфатов, он может участвовать почти на каждой стадии прохождения лейкоцитов через стенку сосуда и может взаимодействовать с различными белками, такими как L-селектин, лиганд CXC-хемокин 8. (CXCL8) и гликопротеин, богатый гистидином (HRG) (Parish, 2006).Взаимодействие HA с CD44 и геном-6, стимулированным фактором некроза опухоли (TSG-6), активирует множество воспалительных клеток (Baranova et al., 2011), а HA также взаимодействует с Toll-подобным рецептором 4, способствуя высвобождению цитокины дендритными клетками (Taylor, Gallo, 2006). НМГ могут сочетаться с фактором некроза опухоли (TNF) и фактором ядерной транскрипции NF-kB для предотвращения экстравазации лейкоцитов (Luan et al., 2014). Более того, некоторые исследования показали, что ГАГ можно использовать для лечения БА и других возрастных деменций.ГАГ могут взаимодействовать с основным фактором роста фибробластов (FGF-2), VEGF, нейротрофическим фактором мозга (BDNF) и факторами роста тау (Huynh et al., 2019). Гепарин может ингибировать активность фермента, расщепляющего β-сайт APP (BACE1), чтобы снизить содержание β-амилоидного белка (Cui et al., 2011). Точно так же экстракт CS из Sardina pilchardus также может ингибировать BACE1 (Mycroft-West et al., 2020). Кроме того, ГАГ имеют большое значение при лечении синусита, астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза и первичной цилиарной дискинезии.Например, TSG-6, CD44 и Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) могут активироваться HA, что приводит к активации кальциевых каналов и иммунной активации (Garantziotis et al., 2016). Кроме того, снижение содержания сократительного белка в диафрагме и некоторых факторов роста, как сообщается, приводит к изменениям эпитопов гликозаминогликанов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (Ottenheijm et al., 2007).

Как указано здесь, почти все типы основных заболеваний человека в большей или меньшей степени связаны с ГАГ.По-прежнему существует большая потребность в терапевтических средствах для лечения этих заболеваний. Понимание роли ГАГ в этих заболеваниях и знание того, как модулировать эти физиологические или патологические процессы с помощью искусственных ГАГ, может открыть эру открытия новых лекарств на основе ГАГ или нацеленных на ГАГ.

Гликозаминогликан-связывающие белки

Серпины

Ингибиторы протеиназ семейства Серпин играют важную роль в регуляции протеиназ в различных физиологических процессах, регулируя активность сериновых и цистеиновых протеиназ с помощью механизма конформационного улавливания, обеспечивая точно настроенное время и местоположение -зависимая регуляция активности протеиназ (Huntington, 2006).В плазме антитромбин III (AT III) и кофактор гепарина II (HC II) являются основными ингибиторами гепарин-зависимой протеазы, которые поддерживают текучесть крови за счет взаимодействия с GAG на клеточной поверхности. Антитромбин в сочетании с гепарином и HS вызывает антикоагуляцию, предотвращая активацию протеиназ свертывания крови в месте повреждения сосудов. В нормальных условиях антитромбин ингибирует протеиназы свертывания крови в состоянии подавленной реактивности, поскольку открытая петля реактивного центра (RCL) серпина обеспечивает только минимальные детерминанты специфичности для идентификации тромбина, фактора Ха и фактора IXa.Кроме того, неблагоприятные взаимодействия уменьшают благоприятные взаимодействия RCL и экзосайта с протеиназами. Комбинация специфического гепарина или HS с антитромбином может индуцировать аллостерическую активацию, тем самым уменьшая неблагоприятные взаимодействия и способствуя матричному связыванию серпина и протеиназы (Olson et al., 2010). Сообщалось, что определенный белок-связывающий мотив и молекулярная основа антикоагулянтной функции гепарина включают специфическую пентасахаридную последовательность, которая может связываться с AT III.Требуется не менее 16 сахаридов гепариновой цепи, хотя необходим только пентасахарид (Guerrini et al., 2014). Взаимодействуя с AT III, гепарин усиливает опосредованное AT III ингибирование тромбина и фактора Ха. Инактивация этих протеаз с помощью AT III значительно ускоряется связыванием гепарина, увеличивая бимолекулярную константу скорости в 2000 раз (Rosenberg and Damus, 1973). Интересно, что гепарин также связывается с HC II, но не проявляет селективности. Вместо этого было выяснено, что последовательность уникального гексасахарида DS взаимодействует с HC II с высоким сродством (Maimone and Tollefsen, 1990; Raghuraman et al., 2010). Они снова продемонстрировали избирательность связывания между ГАГ и белками. Однако другие серпины, которые полагаются на связывание с GAGs для усиления их ингибирования, включают кофактор гепарина II, ингибитор протеина C и нексин I протеазы (Munoz and Linhardt, 2004; Rein et al., 2011).

Факторы роста

HSPG взаимодействуют с факторами роста [например, FGF (Huynh et al., 2019), VEGF (Gitay-Goren et al., 1992), трансформирующим фактором роста β (TGF- β ) ( Ли и др., 2015) и PDGF (Fager et al., 1992)], чтобы способствовать их биологической активности. Белки семейства FGF могут быть наиболее изученными гепарин-связывающими белками и обладают высоким сродством к HSPG на клеточной поверхности. FGF участвуют в онтогенетических и физиологических процессах посредством связывания FGFR на клеточной поверхности, а также GAG. Эти факторы роста, такие как кислый фактор роста фибробластов (FGF-1) и FGF-2, должны взаимодействовать и активироваться активным тройным комплексом, включающим канонические рецепторы (FGFR) и GAG на PG поверхности эндотелия.Затем три компонента FGF, FGFR и HS взаимодействуют одновременно с передачей сигнала, тем самым запуская деление клеток и дальнейшую обработку (Fannon et al., 2000). Кроме того, взаимодействие GAG необходимо для стабилизации комплекса FGF-FGFR путем уравновешивания поверхностных зарядов. Это взаимодействие также в определенной степени ограничивает активность факторов роста. Фактически, связывание FGF достигается с помощью выбранных последовательностей (белок-связывающих мотивов) в основной цепи HS, хотя минимальные связывающие последовательности все еще остаются спорными (Pomin, 2016).Гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста, подобный фактору роста (HB-EGF), является членом семейства факторов роста EGF и взаимодействует с рецептором EGF, проявляя митогенную активность в различных типах клеток. Считается, что HB-EGF играет ключевую роль в продвинутых функциях мозга в центральной нервной системе (Oyagi and Hara, 2012), а также в образовании опухолей и других биологических процессах (Tsujioka et al., 2011).

Хемокины

Хемокины представляют собой семейство небольших цитокинов, которые можно разделить на четыре группы, CXC, CC, C и CX3C, в соответствии с их общими структурными характеристиками и четырьмя остатками цистеина в консервативных местах.Некоторые хемокины могут быть индуцированы во время иммунного ответа, чтобы способствовать достижению клетками иммунной системы места инфекции, в то время как другие участвуют в контроле миграции клеток во время нормальных процессов поддержания или развития тканей (Mantovani et al., 2006). Эти белки взаимодействуют с трансмембранными рецепторами, связанными с G-белками (называемыми хемокиновыми рецепторами), чтобы проявлять свои биологические эффекты, включая избирательное привлечение и активацию клеток во время воспаления, стимуляцию дегрануляции лейкоцитов и стимулирование ангиогенеза или ангиостаза (Crijns et al., 2020). Местно продуцируемые хемокины связываются со своими хемокиновыми рецепторами и вызывают прилипание лейкоцитов к эндотелиальным клеткам с последующей экстравазацией лейкоцитов и последующей миграцией к участкам воспаления. Чтобы воздействовать на эндотелиальный слой кровеносных сосудов и сформировать градиент концентрации, хемокины должны связываться с GAG в эндотелиальных клетках и тканях (Johnson et al., 2005). Помимо PF4, который может приводить к HIT, другие важные члены семейства хемокинов (например, фактор-1a, полученный из стромальных клеток (SDF-1a) и хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP-1), также связываются с гепарином, хотя и с различная близость и специфичность.Например, исследования показали, что HS участвует в связывании и локализации SDF-1a на поверхности клетки. Впоследствии было обнаружено, что сульфатированный-ацетилированный-сульфатированный домен HS распознается рядом хемокинов, таких как IL-8, PF4 и MIP-1a (Gandhi and Mancera, 2008). Все больше данных подтверждают, что связывание и олигомеризация хемокинов с GAGs являются незаменимыми факторами активности хемокинов in vivo (Proudfoot et al., 2003). Было показано, что хемокины избирательны при взаимодействии с ГАГ.Например, для CCL5 порядок силы взаимодействия — гепарин, DS, HS и CS, в то время как мутантный CCL5 имеет пониженное сродство к гепарину. Исследования показали, что основными GAG-связывающими мотивами на хемокинах обычно оказываются BBXB или BBBXXBX, где B и X представляют собой основную аминокислоту и любую аминокислоту, соответственно (Hileman et al., 1998). Кроме того, были обнаружены специфические связывающие хемокины эпитопы на GAG, такие как 2-O-сульфатная группа в звене идуроновой кислоты, которая необходима для образования GAG-зависимого хемокина PF4 (Stringer and Gallagher, 1997).

Рецептор патогенов

Взаимодействие ГАГ со специфическими белками на поверхности различных патогенов, включая вирусы, бактерии, паразиты и грибы, позволяет микроорганизмам сделать первый шаг в установлении инфекции. Гепарин-связывающие адгезины, связанные с внутриклеточными патогенами, включая gpB, gpC и gpD вируса простого герпеса (HSV), gp120 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), нитчатый гемагглютинин вируса герпеса (FHA) Bordetella pertussis , поверхностный белок CS Plasmodium falciparum и трипаносомный адгезин пенетрин, вероятно, являются наиболее изученными белками (Rostand and Esko, 1997).Последовательности белка, участвующие во взаимодействии между HSV и HS, консервативны и функциональны в других гликопротеинах альфа-герпесвируса. CD4 является основным рецептором гликопротеина оболочки ВИЧ-1 gp120. Домены V3 и C4 gp120 содержат положительно заряженные области, которые могут агрегироваться в олигомерный gp120 с образованием сайтов связывания HS. Связывание гепарина и HS с белком Tat также важно при инфекции ВИЧ-1. Белок Tat является одним из основных белков репликации ВИЧ-1 и, как полагают, играет роль в запуске клеточной инфекции.Наименьший фрагмент гепарина, участвующий в связывании Tat, представляет собой гексасахарид. Следовательно, гепарин представляет собой соединение с «множеством мишеней», которое может влиять на различные аспекты ВИЧ-инфекции (Capila and Linhardt, 2002). Вирус денге вызывает несколько заболеваний человека, таких как лихорадка денге, и инфекция инициируется взаимодействием между белком денге E и белком, липидами или углеводным рецептором (ами) хозяина. Белок Е, который является основным антигеном, участвует в прикреплении вируса и других биологических процессах.Были выяснены структуры и сайты связывания антител белка E вируса денге, и результаты показали, что специфические углеводные остатки с сульфатированием являются общими структурами, разделяемыми CS-E и гепарином, и могут быть важными детерминантами для контроля проникновения вируса денге, опосредованного белком E. (Като и др., 2010).

Другие белки

Помимо вышеуказанных белков, другие белки также могут взаимодействовать с ГАГ, такие как молекулы адгезии, липидные или мембранно-связывающие белки, амилоидные белки и протеазы.Молекулы клеточной адгезии (CAM) представляют собой группу молекул, которые обеспечивают контакт и связывание между клетками или между клетками и внеклеточным матриксом, и их можно разделить на четыре основные группы: семейство интегринов, суперсемейство иммуноглобулинов, селектины (P, E, L) и кадгерины. Взаимодействие ГАГ с белками адгезии включает множество физиологических и патологических процессов. Например, тетрасахариды гепарина специфически блокируют взаимодействия L- и P-селектинов с антиген-сиалил-Льюис-X-содержащими лигандами, которые проявляют противовоспалительную активность in vivo и предотвращают адгезию клеток рака толстой кишки к L- и P-селектину. (Norgard-Sumnicht et al., 1993). Аннексины принадлежат к семейству гомологичных белков, которые тесно связаны с клеточной мембраной, что указывает на их участие в различных процессах. Сообщалось о кальций-зависимой лектиновой активности (Kojima et al., 1996) и / или связывании со специфическими гликопротеинами и связывании аннексинов IV, V и VI с GAG (включая гепарин, HS или CS). Это взаимодействие основано не только на сродстве аннексина к полианионам, но также имеет структурную специфичность. Было обнаружено, что взаимодействие между октатиосульфатом сахарозы и аннексином V слабее, чем взаимодействие октасахарида, полученного из гепарина, и аннексина V в сочетании с гепарином и HS, но не CS, что подтвердило специфичность взаимодействия аннексина V и гепарина (Ishitsuka et al., 1998). Аполипопротеин E (ApoE) — важный белок, который может регулировать транспорт липидов в плазме крови человека и в головном мозге. Взаимодействие между ApoE и HSPG на клеточной поверхности важно для поглощения печенью остатков липопротеинов. HSPGs на поверхности клетки могут располагать обогащенные ApoE остаточные липопротеины к рецепторам посредством быстрой корреляции и разделения (Futamura et al., 2005), облегчая захват липопротеинов. Повышенный риск БА, связанный с ApoE4 (Arg112, Arg158), по-видимому, связан с изменениями гомеостаза амилоида-β (Aβ) (O’Callaghan et al., 2014). Взаимодействие между ApoE и рецептором липопротеинов низкой плотности (семейство LDLR) и HSPG также важно для событий передачи сигналов клеток (Tai et al., 2016). Связывание гепарина с нейтрофильной эластазой, сериновой протеазой, участвует в воспалении и легочных заболеваниях, и нацеливание на их сайт связывания привело к открытию многообещающих синтетических миметиков для лечения муковисцидоза (Morla et al., 2019).

Как специфические, так и неспецифические взаимодействия в ассоциациях белок / гликозаминогликан согласовывают две противоположные точки зрения, которые подчеркивают либо преобладание структурной комплементарности, подобной той, которая встречается во взаимодействиях белок / белок, либо электростатических сил.Огромная структурная неоднородность делает поиск специфических белковых «элементов распознавания» чрезвычайно сложной задачей. В то же время полианионная природа ГАГ подчеркивает роль плотности заряда как важной детерминанты сродства к ряду белков. На сегодняшний день идентифицировано большое количество GAG-связывающих белков. Обнаруживаются новые случаи взаимодействия ГАГ с белками, и обновление выбранных семейств ГАГ-связывающих белков суммировано в Таблице 1.Из-за структурной неоднородности ГАГ отрицательно заряженные ГАГ имеют тенденцию неспецифично привлекать белки, и из-за специфичности различных последовательностей связывания белков, разумно полагать, что еще существует множество неизвестных взаимодействий ГАГ-белок, ожидающих своего решения. обнаруженный.

ТАБЛИЦА 1 . Обобщено обновление выбранных семейств GAG-связывающих белков.

Таким образом, ГАГ взаимодействуют с широким спектром важных белков. Эти белки принадлежат к разным семействам и играют разные роли в физиологических или патологических процессах.Селективность является ключевым моментом при изучении связывания между ГАГ и белками. Поскольку ионная сила между отрицательными зарядами ГАГ и положительными зарядами белков является основой их взаимодействия, аномально сильно заряженные ГАГ, такие как гиперсульфатированный CS или гиперсульфатированный HS, обычно связываются с основными белками с высоким сродством, но с небольшой специфичностью, что вызывает неконтролируемый побочные эффекты при использовании в качестве лекарств. Выяснение и разработка определенной последовательности GAG, которая специфически взаимодействует с определенным белком, будет единственным правдоподобным способом разработки новых многообещающих терапевтических средств GAG.

Аналитические инструменты и подходы для характеристики взаимодействий ГАГ-белок

Очевидно, что безопасное и эффективное терапевтическое вмешательство при заболеваниях, связанных с ГАГ, зависит от выбора подходящих структур с желаемыми характеристиками и отсутствия вредных эффектов. Например, при использовании гепарина или родственных соединений для лечения COVID-19 лекарственные препараты-кандидаты должны обладать способностью препятствовать взаимодействию ACE2 / S-белка с небольшими вредными эффектами (например,, HIT, вызванный связыванием с PF4). Эту работу могут значительно облегчить аналитические инструменты, которые предоставляют подробную информацию о взаимодействиях между лекарствами-кандидатами и их терапевтическими целями.

В настоящее время разработаны и применяются многочисленные аналитические подходы для выявления молекулярного механизма и последовательности связывания комплексов GAG-белок (Yang and Chi, 2017). Аффинные подходы, такие как аффинная хроматография, поверхностный плазмонный резонанс (SPR) и калориметрия изотермического титрования (ITC), используются для измерения силы связывания между GAG и белками.ЯМР-спектроскопия и рентгеновская кристаллография могут предоставить чрезвычайно ценную информацию о взаимодействиях GAG-белок, предоставляя структурные и конформационные данные, которые полезны для определения точных точек контакта между взаимодействующими молекулами. Платформа микроматрицы и молекулярная стыковка являются мощными инструментами для скрининга белковых взаимодействий с большими библиотеками структур GAG, а сложные динамические детали событий молекулярного уровня могут быть визуализированы с относительно небольшими затратами времени и средств.Однако структурная гетерогенность GAG и обширное гликозилирование вовлеченных белков все еще затрудняют открытие специфичности связывающей последовательности.

Методы МС имеют несколько уникальных преимуществ в характеристике комплексов ГАГ-белок благодаря их превосходной чувствительности, устойчивости к более низкой чистоте образца и способности характеризовать аминокислотные / сахарные остатки и модификации. Спектроскопия ионной подвижности (IMS) (Gray et al., 2016), отслеживание гидроксильных радикалов (HRF) (Li et al., 2015) и перекрестно-связывающий МС (Yang et al., 2012) были использованы для изучения взаимодействий между ГАГ и белками. Недавно отечественная масс-спектрометрия использовалась в качестве инструмента для поддержки механистических исследований взаимодействий лекарств и терапевтических мишеней (Tong and Wang, 2018). Использование газофазной ионной манипуляции (ограниченное снижение заряда) и молекулярного моделирования для дополнения нативного МС позволило получить значимую информацию о комплексе, образованном ACE2 и S-белком, и о роли гепарина в разрушении связывания ACE2 / RBD (Yang et al., 2020). Для поддержания химического разнообразия гепарина был использован подход «сверху вниз», позволяя сложным длинным цепям взаимодействовать с целевым белком. После энзимолиза белок-связывающие цепи гепарина анализировали с помощью эксклюзионной хроматографии с онлайн-масс-спектрометрическим детектированием (SEC / MS) (Niu et al., 2020), которая выявила олигомеры, которые не были расщеплены лизисом из-за их связывания с белка и позволил охарактеризовать длину цепи и сульфатные и ацетильные группы. Некоторые из новейших методов масс-спектрометрии и их применения во взаимодействиях GAG-белок показаны в таблице 2.

ТАБЛИЦА 2 . Обобщены последние достижения в области аналитических инструментов на основе масс-спектрометрии.

Еще одна развивающаяся область — разработка вычислительных инструментов для облегчения изучения взаимодействий GAG-белок. В отличие от белков, ГАГ обладают высокой степенью заряда и гибкостью с точки зрения подтверждения. Следовательно, трудно получить высококачественные сокристаллы комплексов ГАГ-белок. Вычислительные подходы предоставляют альтернативный способ прогнозирования паттернов связывания и остатков, участвующих в связывании.Систематическое исследование было проведено путем компьютерной характеристики всех известных связываний с GAG-белками из банка данных о белках, что доказало выполнимость вычислительной методологии (Bojarski et al., 2019). Кроме того, была разработана методология GAG-Dock для оценки связывания между различными лигандами GAG и рецепторами, которые необходимы для роста аксонов, и были представлены их правдоподобные структуры (Griffith et al., 2017). Наша группа также применила подход молекулярной стыковки для объяснения фармакокинетического поведения гепарина у пациентов с диабетом путем моделирования связывания гепарина и гликированного сывороточного альбумина человека (Qiu et al., 2020). Компьютерное исследование связывания GAG-белка также полезно для разработки потенциальных терапевтических средств, таких как небольшие сульфатированные молекулы, имитирующие функцию GAG (Nagarajan et al., 2017). Действительно, вычислительная методология стала чрезвычайно полезной и легко доступной для исследователей, не связанных с вычислениями (Sankaranarayanan et al., 2018).

Терапевтические средства, нацеленные на специфические взаимодействия ГАГ-белок

Конечная цель изучения взаимодействия между ГАГ и белками состоит в разработке новых терапевтических средств из этой многообещающей, но недостаточно изученной области.Схематическая стратегия показана на рисунке 3. Фактически, некоторые терапевтические средства, направленные на специфические взаимодействия GAG-белок, включая олигосахариды GAG и синтетические аналоги, удаление или модификация GAG ферментами, экзогенный гепарин / HS или синтетические миметики GAG в качестве конкурентных ингибиторов, катионные белки и др. полимеры в качестве антагонистов HS и низкомолекулярные антагонисты гепарина и HS в настоящее время разрабатываются или применяются для лечения родственных заболеваний.

РИСУНОК 3 .Схематическая стратегия разработки новых терапевтических средств, основанных на специфическом взаимодействии между ГАГ и белками (A) Обнаружение связывания ГАГ с белками. (B) Выяснение молекулярного механизма между связыванием. (C) Синтез специфических олигосахаридов или аналогов GAG. (D) Оценка эффективности и токсичности in vitro и in vivo .

Применение олигосахаридов гепарина и синтетических аналогов является важным аспектом клинического лечения многих заболеваний.HP и LMWH давно используются в качестве антикоагулянтов (Hirsh et al., 2001). Синтетический пентасахарид арикстра (фондапаринукс) связывается с АТ и имеет лучшую эффективность при низких дозах (Walenga et al., 2002). Кроме того, некоторые терапевтические применения гепарина и его производных помимо антикоагуляции были исследованы у пациентов с бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и раком. Противовоспалительное, антиоксидантное и лизогенное действие гепарина, вводимого путем ингаляции, может изменить прогрессирование ХОБЛ и астмы (Shute et al., 2018).

Было исследовано несколько различных стратегий для нацеливания взаимодействий HS и белков, включая удаление HS или модификацию ферментами (Rek et al., 2009). Было показано, что некоторые ферменты гепарина (такие как бактериальные гепариназы и эндосульфатазы млекопитающих) являются потенциальными ингибиторами взаимодействий HS-белок. Терапия гепариназой также использовалась для подавления роста / метастазирования опухоли и заболеваний, связанных с амилоидом. Клетки, обработанные гепариназой, могут противостоять присоединению или проникновению нескольких HS-связывающих патогенов, включая вирусы, бактерии и паразиты (Weiss et al., 2017).

Другой способ подавления взаимодействий HS-белок — использование экзогенного гепарина / HS или синтетических аналогов GAG в качестве конкурентных ингибиторов. Экзогенное добавление гепарина и цепей HS может подавлять инфицирование клеток-хозяев HS-связывающими патогенами, такими как HSV, HPV, гепатит B и различные бактерии. Кроме того, рост и метастазирование раковых клеток могут быть заблокированы HS и гепарином. НМГ и миметики HS (Lee et al., 1999), такие как сульфат рамнана, показали противоопухолевую и противовирусную активность, что было многообещающим при тестировании in vitro .

Катионные белки и фолдамеры использовались в качестве антагонистов взаимодействий HS-белок. Эти молекулы зависят от электростатических взаимодействий между их положительно заряженными функциональными группами и высокоанионными сульфатными и карбоксильными группами гепарина и HS. Лактоферрин (Lonnerdal and Iyer, 1995) был протестирован на нейтрализацию гепарина и противодействие определенным взаимодействиям HS-белок. Протамин (Taylor and Folkman, 1982), как было продемонстрировано, является мощным антагонистом взаимодействия GAG-белок и использовался в клинической практике для отмены антикоагулянтов.

Некоторые низкомолекулярные препараты были разработаны как антагонисты HS-белка из-за их специфических характеристик и преимуществ. Например, было обнаружено, что производное диспиротрипиперазина (DSTP 27) (Schmidtke et al., 2003) связывает HS на клеточной поверхности и ингибирует прикрепление и абсорбцию некоторых вирусов, а также блокирует HS-зависимое вирусное прикрепление вируса HPV в долгосрочной перспективе.

Заключение и отметки

ГАГ участвуют в большом количестве биологических процессов и играют важную роль в росте и развитии, поддержании гомеостаза и сопротивлении болезням.ГАГ влияют на клеточную адгезию, миграцию, передачу сигнала и другие биологические активности посредством взаимодействия с белками, такими как факторы роста и факторы адгезии, тем самым влияя на многочисленные физиологические активности. Из-за разнообразия типов и функций белков, которые взаимодействуют с ГАГ, ГАГ выполняют множество биологических функций. Возникновение и развитие многих заболеваний, от вторжения патогенов до возникновения и развития опухолей, связаны с ГАГ.Выяснение конкретной последовательности и механизма взаимодействия ГАГ с белками имеет важное значение для поиска новых терапевтических средств, направленных на конкретные взаимодействия ГАГ-белок.

Insights and Future

Исследования, разработка и рынок препаратов на основе углеводов, особенно препаратов на основе ГАГ, далеко отстают от препаратов на основе белка. За исключением препаратов гепарина в качестве антикоагулянтов, немногие ГАГ широко используются в клинике, хотя ГАГ проявляют широкий диапазон биоактивности. Однако сейчас ситуация меняется.С развитием аналитических инструментов и синтетических / биосинтетических подходов, идентификация конкретной последовательности и получение достаточно структурированных однородных олигосахаридов GAG становится возможным. В ближайшие пять-десять лет мы можем ожидать, что довольно много миметиков GAG или GAG пройдут клинические испытания. Это ускорит исследования GAG и приведет к новым решениям для болезней, которые трудно вылечить с помощью существующих низкомолекулярных или белковых препаратов.

Вклад авторов

Все авторы внесли свой вклад в эту работу и одобрили ее для публикации.

Финансирование

Это исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (21877072) и Фондом естественных наук провинции Шаньдун (ZR2019MB014).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Xiaojun Sun за вычитку рукописи.

Ссылки

Анттила, М. А., Тамми, Р. Х., Тамми, М. И., Сирянен, К. Дж., Саарикоски, С. В., и Косма, В. М. (2000). Высокие уровни стромального гиалуронана предсказывают плохой исход заболевания при эпителиальном раке яичников. Cancer Res. 60 (1), 150–155.

PubMed AbstractGoogle Scholar

Auvinen, P., Tammi, R., Parkkinen, J., Tammi, M., Agren, U., Johansson, R., et al. (2000). Гиалуронан в перитуморальной строме и злокачественных клетках связан с распространением рака груди и предсказывает выживаемость. Am. J. Pathol. 156 (2), 529–536. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 64757-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Banerjee, M., Copp, J., Vuga, D., Marino, M., Chapman, T., van der Geer, P., et al. (2004). GW-домены белка инвазии Listeria monocytogenes InlB необходимы для усиления активации met. Мол. Microbiol. 52 (1), 257–271. doi: 10.1111 / j.1365-2958.2003.03968.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баранова Н.S., Nileback, E., Haller, F.M, Briggs, D.C., Svedhem, S., Day, A.J., et al. (2011). Связанный с воспалением белок TSG-6 связывает гиалуронан через индуцированные гиалуронаном олигомеры TSG-6. J. Biol. Chem. 286 (29), 25675–25686. doi: 10.1074 / jbc.M111.247395

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Barth, H., Schafer, C., Adah, M. I., Zhang, F., Linhardt, R.J., Toyoda, H., et al. (2003). Для клеточного связывания гликопротеина E2 оболочки вируса гепатита С требуется гепарансульфат на клеточной поверхности. J. Biol. Chem. 278 (42), 41003–41012. doi: 10.1074 / jbc.M302267200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bojarski, K. K., Becher, J., Riemer, T., Lemmnitzer, K., Moller, S., Schiller, J., et al. (2019). Синтез и исследование in silico искусственно фосфорилированных гликозаминогликанов. J. Mol. Struct. 1197, 401–416. doi: 10.1016 / j.molstruc.2019.07.064

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Boyd, A.П., Сори, М. П., Ириарте, М., и Корнелис, Г. Р. (1998). Гепарин препятствует транслокации белков Yop в клетки HeLa и связывается с LcrG, регуляторным компонентом аппарата Yersinia Yop. Мол. Microbiol. 27 (2), 425–436. DOI: 10.1046 / j.1365-2958.1998.00691.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цай, Ю., Чжан, X., Шен, Дж., Цзян, Б., Ху, Д., и Чжао, М. (2020). Гепарин-связывающий белок: новый биомаркер, связывающий четыре различных сердечно-сосудистых заболевания. Cardiol. Res. Практик. 2020, 9575373. doi: 10.1155 / 2020/9575373

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chazeirat, T., Denamur, S., Bojarski, K. K., Andrault, P.M., Sizaret, D., Zhang, F., et al. (2021 г.). Аномальное накопление гепарансульфата у пациентов с мукополисахаридозом препятствует эластолитической активности катепсина V. Carbohydr. Polym. 253, 117261. doi: 10.1016 / j.carbpol.2020.117261

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Clausen, T.M., Christoffersen, S., Dahlback, M., Langkilde, A. E., Jensen, K. E., Resende, M., et al. (2012). Структурные и функциональные сведения о том, как белок VAR2CSA Plasmodium falciparum опосредует связывание с хондроитинсульфатом А при плацентарной малярии. J. Biol. Chem. 287 (28), 23332–23345. doi: 10.1074 / jbc.M112.348839

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Clausen, T. M., Sandoval, D. R., Spliid, C. B., Pihl, J., Perrett, H. R., Painter, C. D., et al.(2020). Инфекция SARS-CoV-2 зависит от клеточного гепарансульфата и ACE2. Ячейка 183 (4), 1043–1057. doi: 10.1016 / j.cell.2020.09.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цуй, Х., Хунг, А. К., Клавер, Д. У., Сузуки, Т., Фриман, К., и Наркович, К. (2011). Влияние гепарина и эноксапарина на процессинг APP и продукцию Abeta в первичных корковых нейронах мышей Tg2576. PLoS One 6 (7), e23007. doi: 10.1371 / journal.pone.0023007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Dalrymple, N., и Макков, Э. Р. (2011). Продуктивная инфекция эндотелиальных клеток человека вирусом денге направляется гепарансульфатсодержащими протеогликановыми рецепторами. J. Virol. 85 (18), 9478–9485. doi: 10.1128 / JVI.05008-11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Паскуале, В., и Павоне, Л. М. (2020). Передача сигналов протеогликана гепарансульфата в микросреде опухоли. Внутр. J. Mol. Sci. 21 (18), 6588. doi: 10.3390 / ijms21186588

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Derler, R., Гесслбауэр, Б., Вебер, К., Штруцманн, Э., Миллер, И., и Кунгл, А. (2017). Опосредованная гликозаминогликанами передача сигналов связывания CXCL8 с эндотелиальными клетками ниже по течению. Внутр. J. Mol. Sci. 18 (12), 2605. doi: 10.3390 / ijms18122605

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Dymarska, M., Juros, W., Janeczko, T., and Kostrzewa-Suslow, E. (2016). Гиалуроновая кислота. Структура, свойства и использование. Przem. Chem. 95 (4), 814–816. doi: 10.15199 / 62.2016.4.19

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эдвардс, И.Дж., Вагнер, Дж. Д., Фогл-Уиллис, К. А., Литвак, К. Н., и Чефалу, В. Т. (2004). Гепарансульфат артериальной крови отрицательно связан с гипергликемией и атеросклерозом у диабетических обезьян. Cardiovasc. Диабетол. 3, 6. doi: 10.1186 / 1475-2840-3-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fager, G., Camejo, G., Olsson, U., Ostergren-Lunden, G., and Bondjers, G. (1992). Гепариноподобные гликозаминогликаны влияют на рост и фенотип гладкомышечных клеток артерий человека in vitro .II. А-цепь тромбоцитарного фактора роста содержит последовательность, которая специфически связывает гепарин. Vitro Cell. Dev. Биол. 28A (3 Pt 1), 176–180. doi: 10.1007 / BF02631088

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фаннон М., Форстен К. Э. и Ньюджент М. А. (2000). Потенцирование и ингибирование связывания bFGF гепарином: модель регуляции клеточного ответа. Биохимия 39 (6), 1434–1445. doi: 10.1021 / bi9

z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Farwell, S.Л. Н., Рейландер, К. Г., Айовин, М. К., и Лоу-Кренц, Л. Дж. (2017). Новый трансмембранный белок 184a рецептора гепарина регулирует ангиогенез в хвостовом плавнике взрослых рыбок данио. Фронт. Physiol. 8, 671. doi: 10.3389 / fphys.2017.00671

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fatoux-Ardore, M., Peysselon, F., Weiss, A., Bastien, P., Pratlong, F., and Ricard-Blum, S. (2014). Крупномасштабное исследование сетей взаимодействия Leishmania с внеклеточным матриксом хозяина с помощью поверхностной плазмонной резонансной томографии. Заражение. Иммун. 82 (2), 594–606. doi: 10.1128 / IAI.01146-13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Futamura, M., Dhanasekaran, P., Handa, T., Phillips, M.C., Lund-Katz, S., and Saito, H. (2005). Двухступенчатый механизм связывания аполипопротеина E с гепарином: последствия для кинетики образования комплекса аполипопротеина E-гепарансульфат протеогликана на поверхности клеток. J. Biol. Chem. 280 (7), 5414–5422. doi: 10.1074 / jbc.M411719200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ганди, Н.С., Мансера Р. Л. (2008). Строение гликозаминогликанов и их взаимодействие с белками. Chem. Биол. Drug Des. 72 (6), 455–482. doi: 10.1111 / j.1747-0285.2008.00741.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Garantziotis, S., Brezina, M., Castelnuovo, P., and Drago, L. (2016). Роль гиалуронана в патобиологии и лечении респираторных заболеваний. Am. J. Physiol. Легочная клетка. Мол. Physiol. 310 (9), L785 – L795.doi: 10.1152 / ajplung.00168.2015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gitay-Goren, H., Soker, S., Vlodavsky, I., and Neufeld, G. (1992). Связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами зависит от гепариноподобных молекул, связанных с клеточной поверхностью. J. Biol. Chem. 267 (9), 6093–6098. doi: 10.1016 / s0021-9258 (18) 42666-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Грей, К. Дж., Томас, Б., Аптон, Р., Migas, L.G., Eyers, C.E., Barran, P.E. и др. (2016). Применение масс-спектрометрии ионной подвижности для высокопроизводительного анализа гликанов с высоким разрешением. Biochim. Биофиз. Acta 1860 (8), 1688–1709. doi: 10.1016 / j.bbagen.2016.02.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Грин, Дж. В., Орсборн, К. И., Чжан, М., Тан, К. К., Грейс, К. Д., Поролло, А. и др. (2013). Гепарин-связывающие мотивы и образование биопленок Candida albicans. Дж.Заразить. Дис. 208 (10), 1695–1704. doi: 10.1093 / infdis / jit391

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гриффит А. Р., Роджерс К. Дж., Миллер Г. М., Аброл Р., Хси-Уилсон Л. К. и Годдард В. А. (2017). Прогнозирование взаимодействий с поверхностными белками гликозаминогликанов и их значение для изучения роста аксонов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 114 (52), 13697–13702. DOI: 10.1073 / pnas.1715093115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Геррини, М., Мурье, П. А., Торри, Г., Висков, К. (2014). Антитромбин-связывающие олигосахариды: структурные различия в уникальной функции? Glycoconj. J. 31 (6–7), 409–416. doi: 10.1007 / s10719-014-9543-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hayashida, A., Amano, S., Gallo, R. L., Linhardt, R.J., Liu, J., and Park, P. W. (2015). 2-O-сульфатные домены в гепарансульфате синдекана-1 ингибируют кателицидин нейтрофилов и способствуют инфицированию роговицы Staphylococcus aureus . J. Biol. Chem. 290 (26), 16157–16167. doi: 10.1074 / jbc.M115.660852

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hayashida, A., Amano, S., and Park, P. W. (2011). Синдекан-1 способствует инфицированию роговицы Staphylococcus aureus , противодействуя нейтрофил-опосредованной защите хозяина. J. Biol. Chem. 286 (5), 3288–3297. doi: 10.1074 / jbc.M110.185165

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hileman, R.Е., Фромм, Дж. Р., Вейлер, Дж. М., и Линхардт, Р. Дж. (1998). Взаимодействия гликозаминогликанов с белками: определение консенсусных сайтов в связывающих гликозаминогликаны белках. Bioessays 20 (2), 156–167. doi: 10.1002 / (SICI) 1521-1878 (199802) 20: 2 <156 :: AID-BIES8> 3.0.CO; 2-R

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hirsh, J., Warkentin, T. E., Shaughnessy, S. G., Anand, S. S., Halperin, J. L., Raschke, R., et al. (2001). Гепарин и низкомолекулярный гепарин: механизмы действия, фармакокинетика, дозирование, мониторинг, эффективность и безопасность. Комод 119 (доп. Л), 64S – 94S. doi: 10.1378 / Chess.119.1_suppl.64s

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Huang, T. Y., Irene, D., Zulueta, M. M., Tai, T. J., Lain, S. H., Cheng, C. P., et al. (2017). Структура комплекса между гепарансульфатоктасахаридом и микобактериальным гепарин-связывающим гемагглютинином. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 56 (15), 4192–4196. doi: 10.1002 / anie.201612518

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Huynh, M.Б., Уиджа, М. О., Шантепи, С., Карпентье, Г., Майза, А., Чжан, Г. и др. (2019). Гликозаминогликаны из гиппокампа при болезни Альцгеймера изменили способность связывать и регулировать активность факторов роста и связывать тау. PLoS One 14 (1), e0209573. doi: 10.1371 / journal.pone.0209573

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ishitsuka, R., Kojima, K., Utsumi, H., Ogawa, H., and Matsumoto, I. (1998). Гликозаминогликановые связывающие свойства аннексинов IV, V и VI. J. Biol. Chem. 273 (16), 9935–9941. doi: 10.1074 / jbc.273.16.9935

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонсон, З., Праудфут, А. Э., и Гендель, Т. М. (2005). Взаимодействие хемокинов и гликозаминогликанов: новый поворот в регуляции функции хемокинов с возможностями терапевтического вмешательства. Cytokine Growth Factor Rev. 16 (6), 625–636. doi: 10.1016 / j.cytogfr.2005.04.006

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Karjalainen, J.М., Тамми, Р. Х., Тамми, М. И., Эскелинен, М. Дж., Агрен, У. М., Парккинен, Дж. Дж. И др. (2000). Снижение уровня CD44 и гиалуронана связано с неблагоприятным прогнозом при меланоме кожи I клинической стадии. Am. J. Pathol. 157 (3), 957–965. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 64608-1

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Катагири Ю., Морган А. А., Ю П., Бангаян Н. Дж., Джунка Р. и Геллер Х. М. (2018). Идентификация новых сайтов связывания гепарина в рецепторной протеин-тирозинфосфатазе (RPTPsigma): значение для передачи сигналов протеогликана. J. Biol. Chem. 293 (29), 11639–11647. doi: 10.1074 / jbc.RA118.003081

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Като, Д., Эра, С., Ватанабе, И., Арихара, М., Сугиура, Н., Кимата, К. и др. (2010). Противовирусная активность хондроитинсульфата Е в отношении белка оболочки вируса денге. Antiviral Res 88 (2), 236–243. doi: 10.1016 / j.antiviral.2010.09.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, С.Ю., Джин, В., Суд, А., Монтгомери, Д. В., Грант, О. К., Фустер, М. М. и др. (2020). Мотив связывания гликозаминогликанов в сайте протеолитического расщепления S1 / S2 на гликопротеине-шипе может способствовать проникновению в хозяйскую клетку нового коронавируса (SARS-CoV-2). bioRxiv [Epub перед печатью]. doi: 10.1101 / 2020.04.14.041459

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кинес, Р. К., Томпсон, К. Д., Лоуи, Д. Р., Шиллер, Дж. Т. и Дэй, П. М. (2009). Первые шаги, ведущие к папилломавирусной инфекции, происходят на базальной мембране до связывания с клеточной поверхностью. Proc. Natl. Акад. Sci. США 106 (48), 20458–20463. DOI: 10.1073 / pnas.0

2106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kleeff, J., Ishiwata, T., Kumbasar, A., Friess, H., Buchler, M. W., Lander, A. D., et al. (1998). Гепарансульфат-протеогликан-1 на клеточной поверхности регулирует действие фактора роста в клетках карциномы поджелудочной железы и сверхэкспрессируется при раке поджелудочной железы человека. J. Clin. Инвестировать. 102 (9), 1662–1673. doi: 10.1172 / JCI4105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кодзима, К., Ямамото, К., Иримура, Т., Осава, Т., Огава, Х., и Мацумото, И. (1996). Характеристика углеводсвязывающего белка p33 / 41: связь с аннексином IV, молекулярная основа дублетных форм (p33 и p41) и модуляция активности связывания углеводов фосфолипидами. J. Biol. Chem. 271 (13), 7679–7685. doi: 10.1074 / jbc.271.13.7679

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kosunen, A., Ropponen, K., Kellokoski, J., Pukkila, M., Virtaniemi, J., Valtonen, H., et al. (2004). Сниженная экспрессия гиалуронана является сильным показателем плохой выживаемости при плоскоклеточной карциноме полости рта. Oral Oncol. 40 (3), 257–263. DOI: 10.1016 / j.oraloncology.2003.08.004

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lang, J., Yang, N., Deng, J., Liu, K., Yang, P., Zhang, G., et al. (2011). Подавление проникновения в клетки псевдовируса SARS путем связывания лактоферрина с гепарансульфат-протеогликанами. PLoS One 6 (8), e23710.doi: 10.1371 / journal.pone.0023710

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lee, J. B., Hayashi, K., Hayashi, T., Sankawa, U., and Maeda, M. (1999). Противовирусная активность против HSV-1, HCMV и HIV-1 сульфата рамнана из Monostroma latissimum . Planta Med. 65 (5), 439–441. doi: 10.1055 / s-2006-960804

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Дж., Ви, С., Гунаратне, Дж., Чуа, Р. Дж., Смит, Р.А., Линг, Л. и др. (2015). Структурные детерминанты взаимодействий гепарин-трансформирующего фактора роста-бета1 и их влияние на передачу сигналов. Гликобиология 25 (12), 1491–1504. doi: 10.1093 / glycob / cwv064

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Льюис, Э. Дж., И Сюй, X. (2008). Аномальные характеристики проницаемости клубочков при диабетической нефропатии: значение для терапевтического использования низкомолекулярного гепарина. Уход за диабетом 31 (Доп.2), S202 – S207. doi: 10.2337 / dc08-s251

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Li, Z., Moniz, H., Wang, S., Ramiah, A., Zhang, F., Moremen, K. W., et al. (2015). Футпринтинг белков гидроксильных радикалов с высоким структурным разрешением показывает расширенный интерфейс связывания Robo1-гепарина. J. Biol. Chem. 290 (17), 10729–10740. doi: 10.1074 / jbc.M115.648410

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лян, О. Д., Асенсио, Ф., Франссон, Л. А., и Вадстром, Т. (1992). Связывание гепарансульфата с Staphylococcus aureus . Заражение. Иммун. 60 (3), 899–906. doi: 10.1128 / IAI.60.3.899-906.1992

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lindahl, U., Couchman, J., Kimata, K., Esko, J.D., Varki, R.A., Cummings, R.D., et al. (2015). «Протеогликаны и сульфатированные гликозаминогликаны» в Основы гликобиологии . Редактор. С. Дарвилл Шнаар (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Колд-Спринг-Харбор), 207–221.

Google Scholar

Лю Дж., Ли Дж., Арнольд К., Павлински Р. и Ки Н. С. (2020). Использование молекул гепарина для борьбы с COVID-2019. Res. Практик. Тромб. Гемост. 4 (4), 518–523. doi: 10.1002 / rth3.12353

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, К., Сомия, М., Иидзима, М., Татэмацу, К., и Курода, С. (2018). Полученный из вируса гепатита B гепарин-связывающий пептид, специфичный к клеткам печени человека: идентификация и применение в системе доставки лекарств. Biomater. Sci. 7 (1), 322–335. doi: 10.1039 / c8bm01134f

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Луан, З. Г., Наранпурев, М., и Ма, X. C. (2014). Лечение низкомолекулярным гепарином подавляет системное воспаление и предотвращает вызванное эндотоксином острое повреждение легких у крыс. Воспаление 37 (3), 924–932. doi: 10.1007 / s10753-014-9812-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ma, S. N., Mao, Z.X., Wu, Y., Liang, M. X., Wang, D. D., Chen, X., et al. (2020). Противораковые свойства гепарина и его производных: обзор и перспективы. Cell Adh. Мигр. 14 (1), 118–128. doi: 10.1080 / 19336918.2020.1767489

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маймон, М. М., и Толлефсен, Д. М. (1990). Структура гексасахарида дерматансульфата, который связывается с кофактором гепарина II с высоким сродством. J. Biol. Chem. 265 (30), 18263–18271.DOI: 10.1016 / S0021-9258 (17) 44747-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mantovani, A., Bonecchi, R., and Locati, M. (2006). Регулировка воспаления и иммунитета с помощью секвестрации хемокинов: приманки и многое другое. Nat. Rev. Immunol. 6 (12), 907–918. DOI: 10.1038 / nri1964

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Matsuda, K., Maruyama, H., Guo, F., Kleeff, J., Itakura, J., Matsumoto, Y., et al. (2001). Глипикан-1 сверхэкспрессируется при раке груди человека и модулирует митогенные эффекты нескольких гепарин-связывающих факторов роста в клетках рака груди. Cancer Res. 61 (14), 5562–5569.

PubMed AbstractGoogle Scholar

Милевска А., Заребски М., Новак П., Стозек К., Потемпа Дж. И Пирк К. (2014). Человеческий коронавирус NL63 использует протеогликаны гепарансульфата для прикрепления к клеткам-мишеням. J. Virol. 88 (22), 13221–13230. doi: 10.1128 / JVI.02078-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Морла, С. (2019). Гликозаминогликаны и миметики гликозаминогликанов при раке и воспалении. Внутр. J. Mol. Sci. 20 (8), 1963. doi: 10.3390 / ijms20081963

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Морла, С., Шанкаранараянан, Н. В., Афоса, Д. К., Кумар, М., Куммарапуругу, А. Б., Войнов, Дж. А. и др. (2019). В процессе обнаружения выводов, нацеленных на гепарин-связывающий сайт эластазы нейтрофилов в мокроте пациентов с муковисцидозом. J. Med. Chem. 62 (11), 5501–5511. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.9b00379

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mycroft-West, C.J., Devlin, A.J., Cooper, L.C., Procter, P., Miller, G.J., Fernig, D.G., et al. (2020). Ингибирование BACE1, бета-секретазы, вызывающей болезнь Альцгеймера, с помощью экстракта хондроитинсульфата из Sardina pilchardus. Neural Regen. Res. 15 (8), 1546–1553. doi: 10.4103 / 1673-5374.274341

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Myint, K. M., Yamamoto, Y., Doi, T., Kato, I., Harashima, A., Yonekura, H., et al. (2006). RAGE контроль диабетической нефропатии на мышиной модели: эффекты разрушения гена RAGE и введение низкомолекулярного гепарина. Диабет 55 (9), 2510–2522. doi: 10.2337 / db06-0221

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нагараджан, Б., Шанкаранараян, Н. В., Патель, Б. Б., и Десаи, У. Р. (2017). Алгоритм на основе молекулярной динамики для оценки способности имитировать гликозаминогликаны синтетических, гомогенных, сульфатированных малых молекул. PLoS One 12 (2), e0171619. doi: 10.1371 / journal.pone.0171619

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Niu, C., Чжао, Ю., Бобст, К. Э., Савинов, С. Н., Калташов, И. А. (2020). Идентификация элементов распознавания белков в цепях гепарина с использованием ферментативной печати стоп в растворе и онлайн-SEC / MS. Анал. Chem. 92 (11), 7565–7573. doi: 10.1021 / acs.analchem.0c00115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Норгард-Сумнихт, К. Э., Варки, Н. М., и Варки, А. (1993). Кальций-зависимые гепариноподобные лиганды для L-селектина в нелимфоидных эндотелиальных клетках. Наука 261 (5120), 480–483. doi: 10.1126 / science.7687382

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

O’Callaghan, P., Noborn, F., Sehlin, D., Li, J. P., Lannfelt, L., Lindahl, U., et al. (2014). Аполипопротеин E увеличивает клеточную ассоциацию бета-амилоида 40 через гепарансульфат и LRP1-зависимые пути. Амилоид 21 (2), 76–87. doi: 10.3109 / 13506129.2013.879643

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Олсон, С.Т., Ричард Б., Изагирре Г., Шедин-Вайс С. и Геттинс П. Г. (2010). Молекулярные механизмы антитромбин-гепариновой регуляции протеиназ свертывания крови. Парадигма для понимания регуляции протеиназы ингибиторами протеиназ семейства серпинов. Biochimie 92 (11), 1587–1596. doi: 10.1016 / j.biochi.2010.05.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ottenheijm, C.A., Jenniskens, G.J., Geraedts, M.C., Hafmans, T., Heunks, L.М., ван Куппевельт, Т. Х. и др. (2007). Дисфункция диафрагмы при хронической обструктивной болезни легких: роль гепарансульфата? Eur. Респир. J. 30 (1), 80–89. doi: 10.1183 / 0

36.00125106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ояги, А., Хара, Х. (2012). Важные роли гепарин-связывающего эпидермального фактора роста, подобного фактору роста, в головном мозге. CNS Neurosci. Ther. 18 (10), 803–810. DOI: 10.1111 / j.1755-5949.2012.00371.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Park, P. W., Pier, G. B., Hinkes, M. T., and Bernfield, M. (2001). Использование выделения синдекана-1 с помощью Pseudomonas aeruginosa усиливает вирулентность. Nature 411 (6833), 98–102. doi: 10.1038 / 35075100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пилларисетти, С. (2000). Липопротеиновая модуляция субэндотелиальных протеогликанов гепарансульфата (перлекана) и атерогенность. Trends Cardiovasc. Med. 10 (2), 60–65. doi: 10.1016 / s1050-1738 (00) 00048-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pirinen, R., Tammi, R., Tammi, M., Hirvikoski, P., Parkkinen, J. J., Johansson, R., et al. (2001). Прогностическое значение экспрессии гиалуронана при немелкоклеточном раке легкого: повышенная экспрессия стромы указывает на неблагоприятный исход у пациентов с аденокарциномой. Внутр. J. Cancer 95 (1), 12–17. DOI: 10.1002 / 1097-0215 ​​(20010120) 95: 1 <12 :: AID-IJC1002> 3.0.CO; 2-E

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Proudfoot, A. E., Handel, T. M., Johnson, Z., Lau, E. K., LiWang, P., Clark-Lewis, I., et al. (2003). Связывание и олигомеризация гликозаминогликанов важны для in vivo активности некоторых хемокинов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 100 (4), 1885–1890. doi: 10.1073 / pnas.0334864100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Purushothaman, A., Сугахара, К., и Файсснер, А. (2012). «Мотивы колебания» хондроитинсульфата модулируют поддержание и дифференцировку нервных стволовых клеток и их потомков. J. Biol. Chem. 287 (5), 2935–2942. doi: 10.1074 / jbc.R111.298430

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Qiu, H., Jin, L., Chen, J., Shi, M., Shi, F., Wang, M., et al. (2020). Всесторонний гликомический анализ показывает, что гликирование человеческого сывороточного альбумина специфически влияет на фармакокинетику и эффективность различных антикоагулянтных препаратов при диабете. Диабет 69 (4), 760–770. doi: 10.2337 / db19-0738

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рагураман А., Мозье П. Д. и Десаи У. Р. (2010). Понимание взаимодействия дерматансульфата и кофактора гепарина II с помощью виртуального скрининга библиотеки. ACS Med. Chem. Lett. 1 (6), 281–285. doi: 10.1021 / ml100048y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Розенберг, Р. Д., и Дамус, П. С. (1973). Очистка и механизм действия кофактора антитромбин-гепарин человека. J. Biol. Chem. 248 (18), 6490–6505. DOI: 10.1016 / S0021-9258 (19) 43472-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сайто Т., Сугияма К., Хама С., Ямасаки Ф., Такаясу Т., Носака Р. и др. (2017). Высокая экспрессия глипикана-1 предсказывает диссеминацию и плохой прогноз при глиобластомах. World Neurosurg. 105, 282–288. doi: 10.1016 / j.wneu.2017.05.165

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Salbach, J., Rachner, T.D., Rauner, M., Hempel, U., Anderegg, U., Franz, S., et al. (2012). Регенеративный потенциал гликозаминогликанов для кожи и костей. J. Mol. Med. 90 (6), 625–635. doi: 10.1007 / s00109-011-0843-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сандовал, Д. Р., Гомес Толедо, А., Художник, К. Д., Тота, Э. М., Шейх, М. О., Уэст, А. М. В. и др. (2020). Скрининг эндотелиального гепарансульфатного интерактома на основе протеомики показывает, что лектин C-типа 14a (CLEC14A) является гепарин-связывающим белком. J. Biol. Chem. 295 (9), 2804–2821. doi: 10.1074 / jbc.RA119.011639

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шанкаранараянан, Н. В., Нагараджан, Б., и Десаи, У. Р. (2018). Итак, вы думаете, что вычислительные подходы к пониманию взаимодействия гликозаминогликанов с белками слишком сухие и слишком жесткие? Подумай еще раз! Curr. Opin. Struct. Биол. 50, 91–100. doi: 10.1016 / j.sbi.2017.12.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sankarayanarayanan, N.В., Штребель Т. Р., Бутелло Р. С., Ширин К., Рагураман А. и Саллас Ф. (2017). Гексасахарид, содержащий редкие остатки 2-O-сульфат-глюкуроновой кислоты, избирательно активирует кофактор гепарина II. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 56 (9), 2312–2317. doi: 10.1002 / anie.201609541

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schlachter, S., Seshu, J., Lin, T., Norris, S., and Parveena, N. (2018). Гликозаминогликан-связывающий белок bgp Borrelia burgdorferi в штамме B31 не является существенным для инфекционности, несмотря на то, что он способствует прилипанию и колонизации тканей. Заражение. Иммун . doi: 10.1128 / IAI.00667-17

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шлессинджер, Дж., Плотников, А. Н., Ибрагими, О. А., Елисеенкова, А. В., Йе, Б. К., Яйон, А. и др. (2000). Кристаллическая структура тройного комплекса FGF-FGFR-гепарин показывает двойную роль гепарина в связывании и димеризации FGFR. Мол. Ячейка 6 (3), 743–750. doi: 10.1016 / s1097-2765 (00) 00073-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шмидтке, М., Каргер, А., Меербах, А., Эгерер, Р., Стельцнер, А., и Макаров, В. (2003). Связывание N, N’-бисгетерильного производного диспиротрипиперазина с остатками гепарансульфата на поверхности клетки, в частности, предотвращает инфицирование вирусов из разных семейств. Вирусология 311 (1), 134–143. doi: 10.1016 / s0042-6822 (03) 00166-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шовальтер Р. М., Пастрана Д. В. и Бак К. Б. (2011). Гликозаминогликаны и сиалилированные гликаны последовательно способствуют проникновению инфекции полиомавируса клеток Меркеля. PLoS Pathog. 7 (7), e1002161. doi: 10.1371 / journal.ppat.1002161

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schrevel, M., Osse, E.M., Prins, F.A., Trimbos, J., Fleuren, G.J., Gorter, A., et al. (2017). Аутокринная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста, лиганда, гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста при раке шейки матки. Внутр. J. Oncol. 50 (6), 1947–1954. doi: 10.3892 / ijo.2017.3980

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schultz, V., Суфлита, М., Лю, X., Чжан, X., Ю, Ю., Ли, Л. и др. (2017). Домены гепарансульфата, необходимые для передачи сигналов факторам роста 1 и 2 фибробластов через рецептор 1c фактора роста фибробластов. J. Biol. Chem. 292 (6), 2495–2509. doi: 10.1074 / jbc.M116.761585

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сепуру, К. М., Нагараджан, Б., Десаи, У. Р. и Раджаратнам, К. (2018). Структурные основы, стехиометрия и термодинамика связывания хемокинов KC и MIP2 с гликозаминогликановым гепарином. J. Biol. Chem. 293 (46), 17817–17828. doi: 10.1074 / jbc.RA118.004866

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шарма, Б., Хэндлер, М., Эйхштеттер, И., Уайтлок, Дж. М., Ньюджент, М. А., и Иоззо, Р. В. (1998). Антисмысловое нацеливание на перлекан блокирует рост опухоли и ангиогенез in vivo . J. Clin. Инвестировать. 102 (8), 1599–1608. doi: 10.1172 / JCI3793

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ши, Дж., Fan, C., Zhuang, Y., Sun, J., Hou, X., Chen, B., et al. (2019). Гепарансульфат-протеогликан способствует функции фактора роста фибробластов-2 при ишемическом восстановлении сердца. Biomater. Sci. 7 (12), 5438–5450. doi: 10.1039 / c9bm01336a

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шрайвер, З., Капила, И., Венкатараман, Г., и Сасисекхаран, Р. (2012). Гепарин и гепарансульфат: анализ структуры и микрогетерогенности. Handb. Exp. Pharmacol. 207, 159–176.doi: 10.1007 / 978-3-642-23056-1_8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Shute, J. K., Puxeddu, E., and Calzetta, L. (2018). Терапевтическое использование гепарина и его производных помимо антикоагулянтов у пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ. Curr. Opin. Pharmacol. 40, 39–45. doi: 10.1016 / j.coph.2018.01.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Stopschinski, B.E., Holmes, B.B., Miller, G.M., Manon, V.A., Vaquer-Alicea, J., Prueitt, W. L., et al. (2018). Для поглощения клетками тау-белка по сравнению с агрегатами альфа-синуклеина и бета-амилоида требуются специфическая длина цепи гликозаминогликана и характер сульфатирования. J. Biol. Chem. 293 (27), 10826–10840. doi: 10.1074 / jbc.RA117.000378

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Stringer, S. E., and Gallagher, J. T. (1997). Специфическое связывание хемокинового фактора тромбоцитов 4 с гепарансульфатом. J. Biol. Chem. 272 (33), 20508–20514.doi: 10.1074 / jbc.272.33.20508

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sunseri, M., Ahuja, T., Wilcox, T., and Green, D. (2018). Приобретенная коагулопатия и кровотечение вследствие подкожной профилактики гепарином. Case Rep. Hematol. 2018, 9501863. doi: 10.1155 / 2018/9501863

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тай, Л. М., Томас, Р., Мароттоли, Ф. М., Костер, К. П., Канекиё, Т., Моррис, А. В. и др. (2016).Роль APOE в дисфункции сосудов головного мозга. Acta Neuropathol. 131 (5), 709–723. doi: 10.1007 / s00401-016-1547-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tammi, R.H., Passi, A.G., Rilla, K., Karousou, E., Vigetti, D., Makkonen, K., et al. (2011). Транскрипционная и посттрансляционная регуляция синтеза гиалуронана. FEBS J. 278 (9), 1419–1428. doi: 10.1111 / j.1742-4658.2011.08070.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тандон, Р., Шарп, Дж. С., Чжан, Ф., Помин, В. Х., Эшпол, Н. М., Митра, Д. и др. (2020). Эффективное ингибирование проникновения SARS-CoV-2 производными гепарина и эноксапарина. bioRxiv [Epub перед печатью]. doi: 10.1101 / 2020.06.08.140236

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тейлор, К. Р., Галло, Р. Л. (2006). Гликозаминогликаны и их протеогликаны: связанные с хозяином молекулярные паттерны для инициации и модуляции воспаления. FASEB J. 20 (1), 9–22.doi: 10.1096 / fj.05-4682rev

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ten Dam, G. B., van de Westerlo, E. M., Purushothaman, A., Stan, R. V., Bulten, J., Sweep, F. C., et al. (2007). Антитело GD3G7, отобранное против эмбриональных гликозаминогликанов, определяет домены хондроитинсульфат-E, сильно активируемые при раке яичников и участвующие в связывании фактора роста эндотелия сосудов. Am. J. Pathol. 171 (4), 1324–1333. doi: 10.2353 / ajpath.2007.070111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тивари, В., Tandon, R., Sankaranarayanan, N.V., Beer, J.C., Kohlmeir, E.K., Swanson-Mungerson, M., et al. (2020). Предпочтительное распознавание и антагонизм связывания гликопротеина SARS-CoV-2 с 3-O-сульфатированным гепарансульфатом. bioRxiv [Epub перед печатью]. doi: 10.1101 / 2020.10.08.331751

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тонг, В. и Ван, Г. (2018). Каким образом нативная масс-спектрометрия может способствовать характеристике биомакромолекулярной структуры и взаимодействий более высокого порядка? Методы 144, 3–13. doi: 10.1016 / j.ymeth.2018.04.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цудзиока, Х., Йоцумото, Ф., Хикита, С., Уэда, Т., Куроки, М., и Миямото, С. (2011). Нацеленность на гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста, подобный фактору роста, в терапии рака яичников. Curr. Opin. Акушерство. Гинеколь. 23 (1), 24–30. doi: 10.1097 / GCO.0b013e3283409c91

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vallet, S.Д., Клерк, О., Рикар-Блюм, С. (2021). Взаимодействия гликозаминогликанов с белками: первый вариант взаимодействия гликозаминогликанов. J. Histochem. Cytochem. 69 (2), 93–104. doi: 10.1369 / 0022155420946403

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вибуд, Г. И., и Блиска, Дж. Б. (2005). Наружные белки иерсиний: роль в модуляции сигнальных ответов и патогенеза клеток-хозяев. Annu. Rev. Microbiol. 59, 69–89. DOI: 10.1146 / annurev.micro.59.030804.121320

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Валенга, Дж. М., Джеске, В. П., Самама, М. М., Фрапейз, Ф. Х., Бик, Р. Л., и Фарид, Дж. (2002). Фондапаринукс: синтетический пентасахарид гепарина в качестве нового антитромботического средства. Мнение эксперта. Расследование. Лекарства 11 (3), 397–407. doi: 10.1517 / 13543784.11.3.397

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Warkentin, T. E. (2018). Гепарин-индуцированный тромбоцитопенический тромбоз: от артериальной до венозной и до венозной гангрены конечностей. J. Thromb. Гемост. 16 (11), 2128–2132. doi: 10.1111 / jth.14264

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уайт, Т. Н., и Меррилис, М. Дж. (2004). Протеогликаны при атеросклерозе и рестенозе: ключевые роли версикана. Circ. Res. 94 (9), 1158–1167. doi: 10.1161 / 01.RES.0000126921.29919.51

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ямада, С., Сугахара, К. (2008). Возможное терапевтическое применение хондроитинсульфата / дерматансульфата. Curr. Drug Discov. Technol. 5 (4), 289–301. doi: 10.2174 / 157016308786733564

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ян, Б., Ву, Ю. Дж., Чжу, М., Фан, С. Б., Лин, Дж., Чжан, К. и др. (2012). Идентификация сшитых пептидов из сложных образцов. Nat. Методы 9 (9), 904–906. doi: 10.1038 / nmeth.2099

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг Дж. И Чи Л. (2017). Характеристика структурных мотивов взаимодействия гликозаминогликанов и белков. Carbohydr. Res. 452, 54–63. doi: 10.1016 / j.carres.2017.10.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг Ю., Ду Ю. и Калташов И. А. (2020). Полезность нативного РС для понимания механизма действия перепрофилированных терапевтических средств при COVID-19: гепарин как разрушитель взаимодействия SARS-CoV-2 с его рецептором клетки-хозяина. Анал. Chem. 92 (16), 10930–10934. doi: 10.1021 / acs.analchem.0c02449

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Yugandhar, K., Ван, Т. Ю., Вербовски, С. Д., Шайхидин, Э. Э., Ю Х. (2020). Валидация на основе структуры может резко занижать частоту ошибок в масс-спектрометрических исследованиях с перекрестным связыванием протеома. Nat. Методы 17 (10), 985–988. doi: 10.1038 / s41592-020-0959-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhou, J., Lin, J., Leung, W. T., and Wang, L. (2020). Базовое представление о мукополисахаридозе: заболеваемость, клинические особенности, диагностика и лечение. Неизлечимый редкий диск. Res. 9 (1), 1–9. doi: 10.5582 / irdr.2020.01011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zong, C., Venot, A., Li, X., Lu, W., Xiao, W., Wilkes, J. L., et al. (2017). Микроматрица гепарансульфата показывает, что связывание гепарансульфата с белком требует различных лигандов. J. Am. Chem. Soc. 139 (28), 9534–9543. doi: 10.1021 / jacs.7b01399

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Исследование показывает, как грибковая инфекция активирует воспаление — ScienceDaily

Ученые из St.Детская исследовательская больница Джуда определила механизмы активации инфламмасом, вызванные заражением грибковым патогеном Aspergillus fumigatus. Грибковая инфекция, особенно A. fumigatus, является основной причиной смерти, связанной с инфекцией, у людей с ослабленной иммунной системой. Работа дает ключи к потенциальному терапевтическому подходу к лечению инфекционных и воспалительных заболеваний. Результаты были опубликованы в Интернете сегодня в журнале « Nature ».

«Инфламмасомы — важные стражи системы врожденной иммунной защиты организма», — сказал автор-корреспондент и член-основатель области инфламмасом Тирумала-Деви Каннеганти, доктор философии.D., из отделения иммунологии Сент-Джуда. «Наша предыдущая работа показала, что грибковые патогены активируют инфламмасомы, но точный механизм действия для вовлечения инфламмасомы был неизвестен».

Чтобы понять эти механизмы для A. fumigatus, ученые искали связанные с патогенами молекулярные структуры, которые могут стимулировать врожденный иммунный ответ путем активации инфламмасомы. Ученые сосредоточились на NLRP3, наиболее изученном сенсоре инфламмасом.

В ходе исследования был выявлен галактозааминогалактан (ГАГ), новый молекулярный паттерн, связанный с грибковыми патогенами.ГАГ необходим для активации воспаления NLRP3, вызванной A. fumigatus. Ученые показали, что A. fumigatus, дефицитный по GAG, не может вызвать активацию инфламмасом. Напротив, избыточная продукция ГАГ A. fumigatus увеличивает активацию инфламмасом.

Кроме того, активация инфламмасом имеет решающее значение для устранения инфекций, вызываемых A. fumigatus у животных. Штамм грибов A. fumigatus, не продуцирующий ГАГ, был более вирулентным у мышей, в то время как штамм, который чрезмерно продуцировал ГАГ, был менее вирулентным.

Точно так же активация инфламмасом является защитной при воспалении кишечника на мышиной модели колита, воспалительного заболевания. Лечение очищенным ГАГ обеспечило защиту от колита.

«Мы показали, что защита от этого воспалительного заболевания зависит от способности GAG вызывать активацию воспаления», — сказал первый автор Бенуа Бриар, доктор философии, ранее работавший в отделении иммунологии Св. Джуда. «Эти данные демонстрируют механизм терапевтического потенциала ГАГ при воспалительных заболеваниях.«

История Источник:

Материалы предоставлены Детской исследовательской больницей Св. Иуды . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Уникальные структурные особенности бактериального аутотранспортера адгезина предполагают механизмы взаимодействия с макромолекулами хозяина

1.

Kline, KA, Falker, S., Dahlberg, S., Normark, S. & Henriques-Normark, B. Бактериальные адгезины в организме хозяина -микробные взаимодействия. Клеточный микроб-хозяин 5 , 580–592 (2009).

CAS Статья Google ученый

2.

Рибет Д. и Коссарт П. Как бактериальные патогены колонизируют своих хозяев и проникают в более глубокие ткани. Microbes Infect. 17 , 173–183 (2015).

CAS Статья Google ученый

3.

Vo, J. L. et al. Автотранспортер адгезинов в патогенезе Escherichia coli . Proteomics https://doi.org/10.1002/pmic.201600431 (2017).

4.

Хендерсон, И. Р., Наварро-Гарсия, Ф., Десво, М., Фернандес, Р. К. и Ала’Алдин, Д. Путь секреции белка типа V: история с автотранспортером. Microbiol. Мол. Биол. Ред. 68 , 692–744 (2004).

CAS Статья Google ученый

5.

Бенц И. и Шмидт М. А. Структуры и функции белков-аутотранспортеров в микробных патогенах. Внутр. J. Med. Microbiol. 301 , 461–468 (2011).

CAS Статья Google ученый

6.

Hartmann, M. D. et al. Полные волокнистые структуры сложных тримерных аутотранспортеров адгезинов, законсервированные у энтеробактерий. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 20907–20912 (2012).

ADS CAS Статья Google ученый

7.

Линке, Д., Рисс, Т., Аутенриет, И. Б., Лупас, А., Кемпф, В. А. Тримерные адгезины-переносчики: вариабельная структура, общая функция. Trends Microbiol. 14 , 264–270 (2006).

CAS Статья Google ученый

8.

Коттер, С. Э., Сурана, Н. К. и Сент-Джем, Дж. У. III. Тримерные автотранспортеры: отдельное подсемейство белков-транспортеров. Trends Microbiol. 13 , 199–205 (2005).

CAS Статья Google ученый

9.

Эмсли П., Чарльз И. Г., Фэйрвезер Н. Ф. и Айзекс Н. В. Структура пертактина Bordetella pertussis фактор вирулентности P.69. Nature 381 , 90–92 (1996).

ADS CAS Статья Google ученый

10.

Отто Б. Р. и др. Кристаллическая структура протеазы гемоглобина, гемосвязывающего белка-аутотранспортера из патогенной Escherichia coli . J. Biol. Chem. 280 , 17339–17345 (2005).

CAS Статья Google ученый

11.

Хан, С., Миан, Х. С., Сандеркок, Л. Е., Чиргадзе, Н. Ю. и Пай, Э. Ф. Кристаллическая структура пассажирского домена автотранспортера Escherichia coli EspP. J. Mol. Биол. 413 , 985–1000 (2011).

CAS Статья Google ученый

12.

Менг, Г., Спахич, Н., Кенджале, Р., Ваксман, Г., Сент-Джем, Дж. У. III. Кристаллическая структура Hap-адгезина Haemophilus influenzae раскрывает механизм межклеточной олигомеризации для агрегации бактерий. EMBO J. 30 , 3864–3874 (2011).

CAS Статья Google ученый

13.

Wells, T. J., Totsika, M. & Schembri, M. A. Автотранспортеры Escherichia coli : характеристика на основе последовательностей. Микробиология 156 , 2459–2469 (2010).

CAS Статья Google ученый

14.

Хендерсон, И. Р., Михан, М. и Оуэн, П. Антиген 43, двусторонний белок внешней мембраны с переменной фазой, определяет морфологию и аутоагрегацию колоний в Escherichia coli K-12. FEMS Microbiol. Lett. 149 , 115–120 (1997).

CAS Статья Google ученый

15.

Данезе, П. Н., Пратт, Л. А., Дав, С. Л. и Колтер, Р. Белок внешней мембраны, антиген 43, опосредует межклеточные взаимодействия в биопленках Escherichia coli . Мол. Microbiol. 37 , 424–432 (2000).

CAS Статья Google ученый

16.

Klemm, P., Hjerrild, L., Gjermansen, M. & Schembri, M.A. Анализ структуры-функции самораспознавающегося белка-аутотранспортера Antigen 43 из Escherichia coli . Мол. Microbiol. 51 , 283–296 (2004).

CAS Статья Google ученый

17.

Heras, B. et al. Структура антигена 43 обнаруживает молекулярный механизм, похожий на липучку, опосредованного аутотранспортером скопления бактерий. Proc. Natl Acad. Sci. США 111 , 457–462 (2014).

ADS CAS Статья Google ученый

18.

Фоксман, Б. Синдромы инфекций мочевыводящих путей: возникновение, рецидивы, бактериология, факторы риска и бремя болезней. Заражение. Дис. Clin. North Am. 28 , 1–13 (2014).

Артикул Google ученый

19.

Allsopp, L. P. et al. Молекулярная характеристика UpaB и UpaC, двух новых белков-аутотранспортеров уропатогенной Escherichia coli CFT073. Заражение. Иммун. 80 , 321–332 (2012).

CAS Статья Google ученый

20.

Клемм П., Вейборг Р. М. и Шерлок О. Самоассоциирующиеся автовозы, SAAT: функциональное и структурное сходство. Внутр. J. Med. Microbiol. 296 , 187–195 (2006).

CAS Статья Google ученый

21.

Zhu-Ge, X. K. et al. Влияние делеции upaB и двойной / тройной делеции генов upaB, aatA и aatB на патогенность птичьего патогена Escherichia coli . Заявл. Microbiol. Biotechnol. 99 , 10639–10654 (2015).

CAS Статья Google ученый

22.

Оливер, Д. К., Хуанг, Г., Нодель, Э., Плезанс, С. и Фернандес, Р. С. Консервативная область в автотранспортере Bordetella pertussis BrkA необходима для сворачивания его пассажирского домена. Мол. Microbiol. 47 , 1367–1383 (2003).

CAS Статья Google ученый

23.

Каява, А. В. и Стивен, А. С. Поворот винта: вариации обильного бета-соленоидного мотива в доменах-пассажирах секреторных белков типа V. J. Struct. Биол. 155 , 306–315 (2006).

CAS Статья Google ученый

24.

Xu, F. et al. Новое молекулярное понимание каталитического механизма морской бактериальной альгинатлиазы AlyGC из семейства полисахаридлиаз 6. J.Биол. Chem. 292 , 4457–4468 (2017).

CAS Статья Google ученый

25.

Пикерсгилл Р., Смит Д., Уорбойз К. и Дженкинс Дж. Кристаллическая структура полигалактуроназы из Erwinia carotovora ssp. каротовора. J. Biol. Chem. 273 , 24660–24664 (1998).

CAS Статья Google ученый

26.

Розебум, Х. Дж., Бельдман, Г., Шолс, Х. А. и Дейкстра, Б. В. Кристаллическая структура эндо-ксилогалактуронангидролазы из Aspergillus tubingensis . FEBS J. 280 , 6061–6069 (2013).

CAS Статья Google ученый

27.

Michel, G. et al. Структура хондроитин В-лиазы в комплексе с гликозаминогликановыми олигосахаридами раскрывает кальций-зависимый каталитический механизм. J. Biol. Chem. 279 , 32882–32896 (2004).

CAS Статья Google ученый

28.

Гаррон М. Л. и Циглер М. Структурная и механистическая классификация полисахаридных лиаз, содержащих уроновую кислоту. Гликобиология 20 , 1547–1573 (2010).

CAS Статья Google ученый

29.

Херст, Р.E. Структура, функция и патология протеогликанов и гликозаминогликанов в мочевыводящих путях. Мир J. Urol. 12 , 3–10 (1994).

CAS Статья Google ученый

30.

Хук М., Кьеллен Л. и Йоханссон С. Гликозаминогликаны клеточной поверхности. Annu. Rev. Biochem. 53 , 847–869 (1984).

CAS Статья Google ученый

31.

Walia, B. et al. Секреция поляризованного фибронектина, индуцированная аденозином, регулирует бактериально-эпителиальное взаимодействие в эпителиальных клетках кишечника человека. Biochem. J. 382 , 589–596 (2004).

CAS Статья Google ученый

32.

Mullen, L. M. et al. Новый адгезин из Pasteurella multocida, который связывается с повторами интегрин-связывающего фибронектина FnIII9-10. Заражение. Иммун. 76 , 1093–1104 (2008).

CAS Статья Google ученый

33.

Raibaud, S. et al. Borrelia burgdorferi связывает фибронектин через тандемную бета-молнию, обычный механизм связывания фибронектина у стафилококков, стрептококков и спирохет. J. Biol. Chem. 280 , 18803–18809 (2005).

CAS Статья Google ученый

34.

Касильяс-Итуарте, Н.N. et al. Полиморфизм аминокислот в фибронектин-связывающих повторах фибронектин-связывающего белка А влияет на прочность связи и конформацию фибронектина. J. Biol. Chem. 292 , 8797–8810 (2017).

CAS Статья Google ученый

35.

Lin, Y. P. et al. Новый связывающий мотив модуля фибронектина типа III, идентифицированный на С-конце иммуноглобулиноподобного белка Leptospira, LigB. Biochem. Биофиз.Res. Commun. 389 , 57–62 (2009).

CAS Статья Google ученый

36.

Cole, D. K. et al. Аффинность связывания человеческого TCR регулируется ограничением класса MHC. J. Immunol. 178 , 5727–5734 (2007).

CAS Статья Google ученый

37.

Schwarz-Linek, U. et al. Патогенные бактерии прикрепляются к человеческому фибронектину через тандемную бета-молнию. Природа 423 , 177–181 (2003).

ADS CAS Статья Google ученый

38.

Хендерсон, Б., Наир, С., Паллас, Дж. И Уильямс, М.А. Фибронектин: мультидоменный адгезин хозяина, на который нацелены бактериальные фибронектин-связывающие белки. FEMS Microbiol. Ред. 35 , 147–200 (2011).

CAS Статья Google ученый

39.

Ваконакис И., Стонтон Д., Руни Л. М. и Кэмпбелл И. Д. Междоменная ассоциация фибронектина: понимание скрытых участков и фибриллогенеза. EMBO J. 26 , 2575–2583 (2007).

CAS Статья Google ученый

40.

Спахич Н.А. и др. Структурные детерминанты взаимодействия между аутотранспортером Haemophilus influenzae Hap и фибронектином. Микробиология 160 , 1182–1190 (2014).

CAS Статья Google ученый

41.

Christner, M. et al. Гигантский белок, связывающий внеклеточный матрикс Staphylococcus epidermidis , опосредует накопление биопленок и прикрепление к фибронектину. Мол. Microbiol. 75 , 187–207 (2010).

CAS Статья Google ученый

42.

Kingsley, R.A. et al. Связывание фибронектина с аутотранспортерным белком Typhimurium серотипа Salmonella enterica ShdA ингибируется моноклональным антителом, распознающим повтор A3. J. Bacteriol. 186 , 4931–4939 (2004).

CAS Статья Google ученый

43.

Phillips, J. C. et al. Масштабируемая молекулярная динамика с NAMD. J. Comput. Chem. 26 , 1781–1802 (2005).

CAS Статья Google ученый

44.

Nummelin, H. et al. Структура коллаген-связывающего домена Yersinia adhesin YadA представляет собой новый левосторонний параллельный бета-валик. EMBO J. 23 , 701–711 (2004).

CAS Статья Google ученый

45.

Говертс, К., Вилле, Х., Прусинер, С. Б. и Коэн, Ф. Е. Доказательства сборки прионов с левосторонними бета-спиралями в тримеры. Proc. Natl Acad. Sci. США 101 , 8342–8347 (2004).

ADS CAS Статья Google ученый

46.

Зуде И., Леймбах А. и Добриндт У. Распространенность автотранспортеров в Escherichia coli : каково влияние филогении и патотипа? Внутр. J. Med. Microbiol. 304 , 243–256 (2014).

CAS Статья Google ученый

47.

Bingham, R.J. et al. Кристаллические структуры сайтов связывания фибронектина из FnBPA Staphylococcus aureus в комплексе с доменами фибронектина. Proc.Natl Acad. Sci. США 105 , 12254–12258 (2008).

ADS CAS Статья Google ученый

48.

Otwinowski, Z. & Minor, W. Обработка данных дифракции рентгеновских лучей, собранных в колебательном режиме. Methods Enzymol. 276 , 307–326 (1997).

CAS Статья Google ученый

49.

Kabsch, W. XDS. Acta Crystallogr.D Biol. Кристаллогр. 66 , 125–132 (2010).

CAS Статья Google ученый

50.

Шелдрик, Г. М. Экспериментальная фазировка с помощью SHELXC / D / E: объединение отслеживания цепи с модификацией плотности. Acta Crystallogr. D Biol. Кристаллогр. 66 , 479–485 (2010).

CAS Статья Google ученый

51.

Лангер, Г., Коэн, С. X., Ламзин, В. С., Перракис, А. Автоматическое построение макромолекулярных моделей для рентгеновской кристаллографии с использованием ARP / wARP версии 7. Nat. Protoc. 3 , 1171–1179 (2008).

CAS Статья Google ученый

52.

Эмсли, П. и Коутан, К. Кут: инструменты построения моделей для молекулярной графики. Acta Crystallogr. D Biol. Кристаллогр. 60 , 2126–2132 (2004).

Артикул Google ученый

53.

Муршудов Г.Н. и др. REFMAC5 для уточнения структур макромолекулярных кристаллов. Acta Crystallogr. D Biol. Кристаллогр. 67 , 355–367 (2011).

CAS Статья Google ученый

54.

Adams, P. D. et al. PHENIX: создание нового программного обеспечения для автоматического определения кристаллографической структуры. Acta Crystallogr. D Biol. Кристаллогр. 58 , 1948–1954 (2002).

Артикул Google ученый

55.

Davis, I. W. et al. MolProbity: всеатомные контакты и проверка структуры белков и нуклеиновых кислот. Nucleic Acids Res. 35 , W375 – W383 (2007).

ADS Статья Google ученый

56.

DeLano, W. L. Система молекулярной графики PyMOL , http://www.pymol.org. (DeLano Scientific, Сан-Карлос, Калифорния, 2002 г.).

57.

Lebowitz, J., Lewis, M. S. & Schuck, P.Современное аналитическое ультрацентрифугирование в науке о белках: учебное пособие. Protein Sci. 11 , 2067–2079 (2002).

CAS Статья Google ученый

58.

Schuck, P. et al. SEDFIT-MSTAR: анализ молекулярной массы и молекулярно-массового распределения полимеров путем седиментационного равновесия в ультрацентрифуге. Аналитик 139 , 79–92 (2014).

ADS CAS Статья Google ученый

59.

Whitten, A.E., Cai, S. & Trewhella, J. MULCh: модули для анализа данных об изменении малоуглового нейтронного контраста от биомолекулярных сборок. J. Appl. Кристаллогр. 41 , 222–226 (2008).

CAS Статья Google ученый

60.

Конарев, П. В., Волков, В. В., Соколова, А. В., Кох, М. Х. Дж. И Свергун, Д. И. ПРИМУС: компьютерная система на базе Windows для анализа данных малоуглового рассеяния. J. Appl. Кристаллогр. 36 , 1277–1282 (2003).

CAS Статья Google ученый

61.

Свергун Д. И. Определение параметра регуляризации в методах косвенного преобразования с использованием критериев восприятия. J. Appl. Кристаллогр. 25 , 495–503 (1992).

CAS Статья Google ученый

62.

Петухов, М.V. et al. Новые разработки в программном пакете ATSAS для анализа данных малоуглового рассеяния. J. Appl. Кристаллогр. 45 , 342–350 (2012).

CAS Статья Google ученый

63.

Свергун, Д. И. Восстановление структуры низкого разрешения биологических макромолекул по рассеянию в растворе с использованием моделированного отжига. Biophys. J. 76 , 2879–2886 (1999).

ADS CAS Статья Google ученый

64.

Волков В.В., Свергун Д.И. Уникальность ab initio определения формы при малоугловом рассеянии. J. Appl. Cryst. 36 , 860–864 (2003).

CAS Статья Google ученый

65.

Валентини, Э., Кихней, А. Г., Превитали, Г., Джеффрис, К. М. и Свергун, Д. И. SASBDB, хранилище биологических данных малоуглового рассеяния. Nucleic Acids Res. 43 , D357 – D363 (2015).

CAS Статья Google ученый

66.

Ulett, G.C. et al. Функциональный анализ антигена 43 в уропатогенной Escherichia coli показывает его роль в длительном сохранении в мочевыводящих путях. Заражение. Иммун. 75 , 3233–3244 (2007).

CAS Статья Google ученый

67.

Хамфри В., Далке А. и Шультен К.VMD: визуальная молекулярная динамика. J. Mol. График 14 , 27–28 (1996).

Артикул Google ученый

68.

Тротт, О. и Олсон, А. Дж. AutoDock Vina: повышение скорости и точности стыковки с помощью новой функции подсчета очков, эффективной оптимизации и многопоточности. J. Comput. Chem. 31 , 455–461 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Мой ребенок задыхается? Разница между удушьем и рвотой

Отлучение ребенка от грудного молока или смеси до твердой пищи может показаться пугающим.

Самый большой страх родителей, обнаруженный в ходе исследования «Неделя отлучения от груди», — это риск того, что задохнутся . 24 ребенка умирают от удушья каждый год в Англии и Уэльсе. Фактически, это третья по частоте причина смерти младенцев. Разница между удушьем и рвотой может быть небольшой, и знание того, что именно, может спасти жизнь вашему ребенку.

Исследование

St John Ambulance показало, что 40% родителей сами были свидетелями удушья ребенка.

Однако более 80% этих родителей не знали, что делать в такой ситуации.Это тревожная статистика, особенно если учесть, что в среднем 34 ребенка лечатся в больнице от удушья каждые дней .

Удушье можно контролировать, но вы должны научиться распознавать тяжелые случаи и как помочь, если это произойдет. Есть признаки, указывающие на удушье, которые отличаются от признаков того, что ваш ребенок просто давится.

Ниже приводится подробное руководство, которое должно обеспечить безопасность вас и вашего ребенка.

Младенцы учатся есть: следует ожидать проб и ошибок

Хотя потребление твердой пищи для нас является инстинктивным поведением, это, как и ходьба, процесс, которому младенцы должны учиться постепенно.Полезно помнить, что ваш ребенок учится регулировать количество пищи, которое он может пережевывать и глотать за раз. Это неизбежно влечет за собой спотыкание.

Рвота: что и почему?

Рвота — это «спотыкание» при отлучении от груди. Не беспокойтесь, если у вашего ребенка рвота, это нормальный рефлекс, поскольку он учится есть твердую и жидкую пищу. Физический эффект от рвоты составляет:

1. Верните еду в рот;
2. Жуйте дальше;
3. Съешьте еще раз, но в меньшем количестве.

Хотя это может показаться тревожным, но на самом деле это средство защиты от удушья.

Это происходит независимо от того, следуете ли вы методу отлучения от груди с ложечки или по отлучению с младенцем.

Знаков:

• Слезотечение
• Язык, высунувшийся изо рта
• Рвота или даже рвота.

Рвота может быть вызвана переизбытком пищи, неприязнью к вкусу пищи, или некоторые младенцы даже давятся своими пальцами, просто чтобы посмотреть, как далеко они могут сунуть что-нибудь в рот.Младенцы также давятся жидкостью, когда учатся ритму сосания.

Рвота часто бывает шумной. Может быть неприятно видеть, как пища, которую вы приготовили для вашего ребенка, плюется и его рвет, но помните, что это нормальная и здоровая часть процесса отлучения от груди.

Удушье

Удушье возникает, когда пища блокирует дыхательные пути, а не идет по пищеводу — она ​​идет по дыхательной трубке, а не по пищевой! Обычно, когда мы едим или пьем и глотаем, надгортанник покрывает верхнюю часть трахеи (дыхательной трубы) и препятствует попаданию в нее пищи.Иногда, особенно при разговоре, смехе или плаче во время еды, лоскут надгортанника не может защитить трахею и позволяет пище проникнуть внутрь.

Рефлекс организма, если это происходит, — это кашлять, чтобы выбросить пищу. Однако, если дыхательные пути полностью перекрываются, человек не может кашлять и молчит. Это очень серьезно, и без посторонней помощи они могут умереть.

Для предотвращения удушья:

1. Нарежьте пищу на очень мелкие кусочки.
2. Кормовые пюре или смеси, особенно в начале процесса отлучения.
3. Не поощряйте детей старшего возраста делиться едой с младенцами.
4. Наблюдайте за детьми и младенцами, когда они едят вместе.

Приготовление пищи

1. Нарежьте небольшие круглые продукты (виноград, помидоры черри) на мелкие кусочки. Лучше следовать палкам или дубинкам, чем кружкам.
2. Очистите фрукты, овощи и колбасы.
3. Удалите косточки и косточки с фруктов.
4. Удалите кости из мяса или рыбы.
5. Избегайте твердой пищи, такой как сырая морковь, яблоко, цельные орехи и арахис.

Убедитесь, что ваш ребенок сидит на своем стульчике, и всегда следите за его приемом пищи.

Удушье — знаки

Младенцы обладают чувствительными рвотными рефлексами, и им часто кажется, что они с трудом пробуют новые текстуры пищи, и это может пугать. В большинстве случаев им удается устранить препятствие самостоятельно, переставляя их головой ниже, чем это может помочь.

Сохраняйте как можно больше спокойствия, так как младенцы быстро улавливают панику, и это может только усугубить ситуацию.Если они могут кашлять, поощряйте их это делать. Если они тихие и изо всех сил пытаются дышать, немедленно помогите.

Удушье — как помочь

1. Сохраняйте спокойствие, насколько можете.
2. Если они могут кашлять, переместите их, чтобы посмотреть, смогут ли они избавиться от этого самостоятельно.
3. Быстро посмотрите в рот ребенка и аккуратно удалите все очевидное. НИКОГДА не подметайте пальцами рот ребенка вслепую, так как это может привести к повреждению и толкнуть препятствие дальше вниз.
4. Положите ребенка на предплечье, поддерживая его подбородком.
5. Сильно ударьте ребенка рукой между лопатками до 5 раз
6. Проверять после каждого удара спиной, не исчезло ли препятствие
7. Если все еще задыхается; положите ребенка на спину на колени, головой вниз. Поместите два пальца в центр их груди на линии сосков и сделайте до пяти уверенных толчков грудью вверх.
8. Если ребенок все еще задыхается, позвоните по номеру 999/112 и продолжайте наносить ребенку пять ударов спиной, чередующихся с пятью толчками грудью, пока не прибудет помощь

Если ребенок потерял сознание, немедленно начните СЛР.

Курсы первой помощи

Посещение курсов первой помощи будет означать, что вы позволите своим детям развиваться и процветать, испытывая неизбежные незначительные удары и синяки, при этом вы будете спокойны за то, что у вас есть знания и навыки, чтобы распознать и помочь в случае более серьезных проблем.

Базовая первая помощь может означать разницу между жизнью и смертью и может существенно повлиять на степень выздоровления вашего ребенка, степень боли, которую он испытывает, и продолжительность пребывания в больнице.Оперативная первая помощь может даже привести к полному выздоровлению без необходимости медицинского вмешательства!

Многие родители записываются на наши курсы, когда они беременны, некоторые ждут, пока родятся их дети, и еще многие получают подсказку, когда они начинают отлучать от груди. Совет состоит в том, чтобы как можно скорее обрести эти навыки и почувствовать себя уверенно, зная, что вы способны распознать, если что-то серьезно не так, и знаете, как помочь. Родители могут записаться на занятия индивидуально, организовать групповой курс в удобное для них время и в удобном для них месте или учиться на работе.Обучение следует регулярно обновлять, чтобы информация была актуальной и свежей в вашей памяти на тот случай, если вам нужно приступить к делу. Повторные курсы могут быть практическими или онлайн. Самый важный посыл — не позволять себе желать, чтобы вы знали, что делать.

Online First Aid — это бесплатный курс оказания первой помощи при удушье. Нажмите здесь, чтобы получить доступ к нему.

Написано Эммой Хэммет, генеральным директором First Aid for Life

Запишитесь на курс оказания первой помощи сейчас — приобретенные навыки помогут вам спасти жизнь вашего ребенка! https: // www.firstaidforlife.org.uk

First Aid for Life — это отмеченная множеством наград полностью регулируемая и одобренная Ofqual обучающая компания по оказанию первой помощи. www.onlinefirstaid.com — ведущие онлайн-провайдеры Великобритании по обучению оказанию первой помощи, которые позволят вам овладеть этими жизненно важными навыками, когда вам это удобно. использовался для изучения ВИЧ-1 — Новости

Понимание молекулярной основы связывания дает информацию о способах предотвращения репликации ретровирусов, включая ретровирус ВИЧ.

Джамиль СаадБИРМИНГЕМ, Алабама — Ключевой этап роста ретровирусов внутри клетки, описанный Джамилем Саадом, доктором философии, и его коллегами, изображен на обложке журнала «Биологическая химия». Это визуальное изображение в молекулярных деталях их журнальной статьи внутри, в которой рассматривается вирус птичьей саркомы, или ASV.

Исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме использовали ядерный магнитный резонанс или ЯМР, чтобы детализировать, как матричный домен белка ASV Gag связывается с определенными фосфолипидами.Эти фосфолипиды жизненно важны для связывания белка Gag с плазматической мембраной клетки, поскольку вирус реплицируется и делает свой первый шаг к образованию вируса и его почкованию.

ASV, ретровирус, вызывающий рак у кур, является первым онковирусом, описанным более века назад. Он принадлежит к семейству retroviridae и тесно связан с ВИЧ, вирусом, вызывающим СПИД. ASV широко используется в качестве модели для изучения механизмов ВИЧ-инфекции и репликации. Изучая сходства и различия в репликации двух вирусов, исследователи получают базовые знания, которые могут использоваться в усилиях, направленных на прекращение репликации и распространения ВИЧ.Несмотря на большое сходство в их белках Gag, которые инициируют сборку вирусов, ретровирусы имеют различные механизмы сборки, которые не полностью изучены.

Работа, проведенная Саадом, адъюнкт-профессором микробиологии в UAB, и сопутствующая статья, возглавляемая Кэрол Картер, доктором философии, профессором молекулярной генетики и микробиологии в Университете Стони Брук, изучали, как белок Gag ASV нацелен на плазматическая мембрана клетки-хозяина для инициации сборки вируса. Их результаты проливают свет на связывание плазматической мембраны матричным доменом Gag, на всем пути от определения точной молекулярной формы белкового домена до изучения его жизнедеятельности в живых клетках для инициации образования почки вируса.

В UAB Саад и его коллеги выяснили молекулярные детерминанты взаимодействия матрицы ASV с липидами и мембранами, и они представили модель того, как матрица связывается с клеточной мембраной.

Включены важные выводы:

• Получение значительно улучшенной структурной модели матричного домена и идентификация участка связывания с мембраной, который не был очевиден в ранее определенных структурах.
• Предоставляет убедительные доказательства того, что кластер из четырех лизиновых аминокислот в матричном домене создает основную поверхность, которая действует как единственный сайт связывания, который напрямую взаимодействует с кислыми липидами мембран, называемыми фосфоинозитидами.
• Демонстрирует, что взаимодействие Gag-мембраны регулируется зарядно-зарядовыми взаимодействиями.

Они также показывают, что, хотя домен матрикса ВИЧ использует больше структурных инструментов для связывания с мембраной, и белки матрикса ASV и ВИЧ имеют почти идентичные взаимодействующие мотивы, которые управляют сборкой.

В рамках экспериментов UAB исследователи обнаружили, что замена остатков лизина в сайте связывания матрицы другой аминокислотой значительно снижает связывание с липидами и мембранами.

В сопроводительной статье Картер и его коллеги из Университета Стони Брук использовали эти мутации в матричном домене белка Gag ASV, чтобы показать, что нарушение сайта связывания фосфоинозитида в матричном домене ингибирует локализацию Gag на периферии клеток в двух разных клеточных линиях. и сильно сниженная продукция вирусных частиц по сравнению с немутантным ASV.

«Эти исследования раскрыли давнюю тайну того, как вирус, открытый столетие назад, использует плазматическую мембрану клетки-хозяина для репликации», — сказал Саад.«Что еще более примечательно, так это то, что ASV и ВИЧ-1 имеют очень похожие структурные особенности, которые управляют нацеливанием и сборкой мембран».

Соавторы с Саадом и Картером статьи в журнале биологической химии «Структурная основа для нацеливания полипротеина Gag вируса саркомы птиц на плазматическую мембрану для сборки вируса» — это Иржи Влах, Гуннар Н. Истеп и Руба Х. Ганам, UAB Отдел микробиологии; и Сьюзан М. Ватанабе, факультет молекулярной генетики и микробиологии Университета Стоуни-Брук.

Эта работа была поддержана грантом GM117837 Национальных институтов здравоохранения. Центр высокопольного ЯМР в UAB был создан по гранту NIH 1S10RR026478 и в настоящее время поддерживается онкологическим центром O’Neal при UAB грантом NIH CA013148.